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2021 年諾貝爾生理學或醫學獎授予 David J. Julius 和 Ardem Patapoutian ，以表彰他們在痛覺和觸覺領域研究方面所作出的貢獻。根據兩位獲獎人的研究成果，Julius發現的 TRPV1作為一種辣椒素受體，具有獨特性質。基于藥物層面的研究，與溫度覺、痛覺有關的高溫受體TRPV1的發現，將有助于疾病治療過程對疼痛的緩解，類似于止痛藥。理論上，只要能控制好早期的副作用，找到抑制TRPV1表達的拮抗劑，或許就能降低人體對疼痛的感知，達到緩解疼痛的效果，這也為癌癥疼痛和其他疾病的治療作了鋪墊。
以TRPV1為代表的其它TRP蛋白可能在癌癥中也起到了一定的角色。研究發現在不少癌癥中，多種TRP蛋白的表達出現了變化，但這與癌癥間的因果關系尚未得到闡明。如果能利用這些蛋白的表達變化，未來或許舊能用來提早診斷癌癥，或是治療癌癥。
此外，TRPV1也作為TRP大家族的一份子而備受關注。雖然TRP通道因為其功能多樣性增加了其藥物開發的難度，但科學家們也指出，一旦藥物開發成功，將給全球病患帶來巨大的意義和價值。這將覆蓋慢性疼痛、神經疾病、腫瘤、皮膚病、心血管疾病、尿路疾病以及罕見病等廣泛領域。
去年10月的諾獎熱點，這不已經有人將8分純生信泛癌研究收入囊中。
瞬時受體電位通道(TRP)由不同的離子通道家族構成，對細胞內鈣調節發揮關鍵作用。已有新的證據展示了TRP通道在腫瘤發生發展中的關鍵作用。但是還缺乏對TRP基因的跨癌種基因組和網絡藥理學層面了解。文章描述了33種癌癥（>1萬樣本）TRP基因遺傳和轉錄組改變。發現它們存在普遍的體細胞和CNV變異，特別是TRP基因跨膜區的突變更傾向于有害突變(p<0.001)。TRP變異與轉錄組失調相關，發生TRP突變的患者有更高的缺氧評分、TMB、腫瘤stage、grade和更差的預后。研究還發現TRP突變與癌癥相關通路惑性顯著相關，它們也可能是靶向治療的潛在marker。研究展示了TRP基因在33種癌癥中的基因組和轉錄組改變景觀，為研究TRP基因在癌癥中的作用機制和治療提供了指導。
結果：
1、TRP基因跨癌種的基因組變異圖譜
28個TRP通道基因可分為6個家族(圖1A)，序列分析表明同一家族的基因相似性更高。體細胞突變和拷貝數變異分析發現：TRP基因在泌尿系癌癥中的突變頻率相對較低，在胸部、消化系、婦科和皮膚癌中較低(圖1B)。分析發現跨膜區域的突變更有可能是癌癥中的有害或破壞性突變(圖1C)：eg.在TRPA1中發現了13個有害突變(圖1D)。跨癌種的CNV分析發現TRP基因發生高頻CNV變異（圖1E；TRPA1, TRPC1, TRPV4, TRPV5, TRPV6表現為擴增，TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPC3呈現高頻CNV缺失）。以上結果表明TRP基因在癌癥中普遍存在遺傳變異。
2、TRP基因跨癌種的轉錄組變異圖譜
研究篩選正常樣本>5的18種癌癥納入分析，27個TRP基因至少在一種癌癥中差異表達(圖2A)。幾個TRP基因在多種癌癥類型中持續上調或下調(eg. TPRM2在腫瘤中表達相對較高(圖2A)，在正常組織中有廣泛表達(圖2C)。TRPM2參與ROS過氧化氫誘導的細胞內鈣增加過程，抑制細胞增殖并增強細胞凋亡。這些觀察結果表明TRPM2是癌癥中的致癌基因。
此外，TRPM8在肝癌和前列腺中表現出顯著的差異(圖3AD)，TRPM8可作為前列腺癌的潛在分子靶標(PMID: 34726597); TRPA1在腸、膀胱、陰道等組織中富集(圖3BE)；TRPM3在腦、腎臟、視網膜和響應的組織中也出現表達失調(圖3CF)。多篇文獻也獲得了跟研究一致的結果。
3、TRP基因失調的臨床相關性
研究者們分析了TRP突變和非突變組臨床特征的差異，發現:
性別、種族、體重層面沒有顯著差異(圖4ABC)；
TRP突變患者有更高的缺氧評分和腫瘤突變負荷(圖4DE；缺氧是腫瘤的分子標志)；
TRP突變患者有更高的stage、garde更差的生存(圖4FGHI)。
文章的作者還補充了單個TRP基因表達和不同癌癥的預后相關性。分析表明：TRPM2 、TRPA1、TRPM8表達分別與22、16、19種癌癥OS相關(圖5ABC，TRPM2已被證明參與ROS過程)。獨立數據集也驗證了他們與癌癥生存的關聯。
4、癌癥中TRP基因關聯的通路功能
為了探索TRP基因表達與癌癥通路的相關性，作者使用GSEA方法量化了樣本通路得分，計算了TRP基因表達與通路得分的相關性，結果顯示：27個TRP基因至少與一種癌癥hallmark通路相關(圖6A)。
研究還發現多數TRP基因與G2M檢查點和MYC通路相關(圖6BC、圖7)：TRPM家族基因更可能與G2M檢查點通路呈正相關，而TRPC家族基因更可能與通路活性呈負相關(圖6BC)；MYC基因家族在癌癥的發生發展中起到關鍵的作用，TRPM家族基因更可能與MYC靶向通路呈正相關，TRPC家族基因則相反(圖7ABCD)。以上結果表明TRP基因的表達失調與患者生存和致癌途徑息息相關。
5、TRP基因在癌癥中的潛在治療價值
為了探索TRP的臨床意義，作者分析了TRP基因表達與細胞系的藥物活性關聯。TRP基因表達與藥物IC50值相關性(圖8A)；確定了顯著關聯的278藥物-TRP關系對。特別的，分析得到了與已知藥靶(EGFR、BRD2等)相關的12個TRP基因(TRPC1、TPC3、TRPM7和TRPV2)。TRP基因與臨床可操作基因的相互作用可能會影響靶向藥物的反應，預示著TRP基因在癌癥治療中發揮重要作用。
總結：
看完這篇TRP的泛癌文章是不是收獲頗多，文章是經典的泛癌平鋪式分析。作者不僅蹭了去年10月“諾貝爾獎”熱點，還在泛癌的研究中提出了之前在泛癌研究中沒有的“跨膜區域突變”雖然分析章節不大但是亮眼，這兩點都是文章以純生信泛癌形式發表8分的助攻。
想想諾獎也才是去年10月的時候，文章1月投稿5月接收，作者速度嗖嗖的。小編統計了TRP發表的其它相關文獻：1篇分型+預后signature(PMID: 35309940；2022.05；口腔鱗癌；IF：6.684)、1篇預后signature(PMID: 35140788;2022.01；膀胱癌；IF：4.375)、1篇TRP-lncRNA 預后signature(預印；2022.02;乳腺癌)。都是今年上半年發表的文章，當時瞄準TRP的小伙伴是不是十分慶幸自己的選擇，肯定有這樣的聲音：過半年了TRP是否還有研究的必要？諾獎熱點大家說有沒有呢，關聯上文章一開始對TRP的分析，小編個人認為非腫瘤疾病研究TRP可能更佳。生信人公眾號緊跟熱點保持關注噢！
