欧美日本成人_亚洲一区二区日本_国产污视频在线观看_先锋影视av_99视频+国产日韩欧美_黄页视频在线免费观看_天海翼av在线播放_在线视频精品免费_黄色一级片免费在线观看_国内精品久久久久久久_av动漫网站_日本a级大片

個性化癌癥治療的主要障礙之一是缺乏生物標志物來預測腫瘤活檢的結果和藥物敏感性。多基因分析可以對乳腺癌腫瘤類型和復發風險進行分類比如我們已知的乳腺癌基于主要有5種分子分型： Luminal A 亞型 ：HR（ hormone-receptor，激素受體）陽性，HER2陰性，且Ki-67蛋白水平很低； Luminal B 亞型：HR陽性，HER2可陰性也可陽性， Ki-67蛋白水平很高；Triple-negative/basal-like（TN） 亞型：HR陰性，HER2陰性；HER2⁺ 亞型：HR陰性，HER2陽性；Normal-like 亞型：與luminal A類似，HR陽性，HER2陰性，Ki-67水平低，但臨床價值有限。藥物敏感性的基因組和轉錄生物標記物僅適用于數量有限的藥物。因此，乳腺癌患者分層仍然主要由受體狀態、組織學分級和亞型驅動，約20%的患者缺乏可操作的生物標志物，限制了個性化治療。此外，即使有靶向治療選擇，耐藥性也可能出現，部分原因是罕見的具有不同轉錄或突變狀態的耐藥細胞。確定腫瘤異質性及其對藥物反應的影響對于更好地對患者進行分層和幫助開發個性化治療至關重要。

今天給大家分享一篇2022年6月13日發表在Cancer Cell（IF:31.743）上，重定義乳腺癌亞型來指導治療方式的優先級，實現療效最大化的文章。接下來小編和大家分享一下這篇Cancer Cell文章如何整合大樣本，多組學數據進行的分子分型以及指導治療方式的優先級，實現療效最大化的呢？

Redefining breast cancer subtypes to guide treatment prioritization and maximize response: Predictive biomarkers across 10 cancer therapies

重定義乳腺癌亞型來指導治療方式的優先級，實現療效最大化：10種腫瘤治療策略中有預測作用的標志物

一．研究背景

盡管乳腺癌治療在過去幾十年中有所改善，但僅在美國，每年就有超過40000名女性死亡。以乳腺和淋巴結無侵襲性疾病為定義的新輔助治療后獲得病理完全應答（pCR）的患者具有良好的長期療效。通過提高早期疾病的pCR率，可以降低隨后轉移性疾病和乳腺癌死亡的風險。I-SPY2試驗是一項針對高危早期乳腺癌的多中心II期新輔助平臺試驗設計用于快速確定新的治療方法和治療組合，與標準治療方法相比，療效更高。腫瘤亞型模式的價值在于它在對患者進行有效治療分層方面的實用性。眾所周知，HR /HER2分型非常適合預測內分泌和HER2靶向藥物的反應。然而，乳腺癌靶向治療的前景正在擴大。乳腺癌治療目前包括鉑類藥物、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位α（PIK3CA）抑制劑、雷帕霉素（mTOR）抑制劑的哺乳動物靶點、雙重HER2靶向方案以及針對特定HR/HER2定義亞型的免疫治療。現在臨床上所有對乳腺癌可行的治療方式所依賴的生物學機制已經遠遠超過激素受體和HER2表達的解釋范圍。因此作者猜測，整合激素受體和HER2以外更多的機制，能夠定義出可以對每個病人提供個性化藥物治療方式的分子分型，這些類別將更好地為個體患者選擇新藥物提供信息，并在整個治療人群中最大限度地提高療效。

二．研究方法

利用I-SPY2新輔助治療臨床試驗（NCT01042379）的治療前基因表達、蛋白/磷蛋白和臨床數據，識別了新的乳腺癌亞型可以更好地預測藥物反應。并且該臨床試驗評估了接受了針對不同生物學的10種方案治療的約990名患者。從中探索了超過11個亞型模式，并確定了治療亞型對，最大限度地提高了人群的病理完全反應率（pCR）。表現最好的模式包括免疫、DNA修復和HER2/Luminal表型。使用基于HR/HER2的治療選擇，后續治療分配將總體pCR率從51%提高到63%。從重新分類和改進患者選擇中獲得的pCR率在HR⁺亞群中最高（>15%）。隨著新治療方法的引入，亞型模式決定了顯示療效所需的最小反應。該數據平臺提供了前所未有的資源，并支持使用基于反應的子類型來指導未來治療方式的優先級。

三．研究結果

1、I-SPY2-990臨床試驗 mRNA /RPPA數據來源

本次分析包括來自10組I-SPY2的987名患者（210個對照組樣本（Ctr）；71個veliparib/carboplatin （VC）；114個neratinib（N）；93個MK2206；106個ganitumab；94個ganetespib；134個trebananib；52個TDM1/pertuzumab（TDM1/P）；44個pertuzumab；69個pembrolizumab（Pembro））（圖1A、1B）。其中有38%的HR⁺HER2^-腫瘤，37% HR^-HER2^-（TN）和25%的HER2⁺（9%HR^-和16%HR⁺）。總的來說，49%被歸類為MP2級，51%被歸類為MP1級。其中六個試驗臂在一個或多個受體亞型內分級，三個試驗臂在未分級的情況下達到最大累積。本文所考慮10個試驗臂的HR /HER2受體亞型的估計pCR率之前已有報道，并在圖1C中進行了總結。即使在療效最高的治療組，70%的HR⁺HER2^-，40%的TN，54%HR⁺HER2⁺， 26%的HR^-HER2⁺患者沒有實現pCR，進一步激發了對更好的生物標記物和亞型模式的需求。I-SPY2-990隊列包含基因表達，蛋白質/磷蛋白和患者的臨床數據（圖1D）。所有患者都有治療前的完整轉錄組表達數據共計檢測到約19000個基因。共736名患者（除ganitumab和ganetespib外的所有用藥組）有139種關鍵信號蛋白/磷蛋白的LCM-RPPA數據。臨床數據包括HR，HER2、MP狀態、反應（pCR或無pCR）和I-SPY2-990隊列數據在GEO數據庫可以查詢到（GSE194040中存放mRNA數據和GSE196093中存放RPPA數據）。

2. 基于10個試驗臂建立預測性生物標志物

基于27種基因表達和蛋白質/磷蛋白特征構成了生物標記物。其中，每個預先指定的生物標記物可以預測一個或多個標準受體亞型中特定臂的反應。圖2顯示了合格生物標記物表達水平的無監督聚類熱圖。生物標志物與生物途徑相關（圖2）。雖然患者資料主要是按受體亞型分類的各組之間存在混合現象，這突出表明，對于這些患者來說，HR/HER2信號以外的生物特征是一個更強大的共同點。此外，HR/HER2亞群的特征似乎是免疫高（圖2；C4、C6、C7）和免疫低（圖2；C1-3和C5）信號，但免疫高比例因亞型而異（TN：58%；HER2⁺：41%；HR⁺HER2^-：19%）。雌激素受體（ER）/孕酮受體（PGR）、增殖和細胞外基質（ECM）特征的變化也很明顯。

隨后，使用logistic回歸測試了這27個生物標志物與10個試驗臂、整個隊列和受體亞型中pCR的相關性（圖3）。27種生物標記物中，跨藥物類別具有最廣泛預測功能的生物標志物來自免疫、增殖和激素受體/管腔通路（圖3）。根據受體亞型和藥物類別，不同的免疫生物標記物是最具預測性的。例如，在HER2⁺亞群中，B_cells特征預測對MK2206、N和對照化療的反應，但在其他組中預測性較差（圖3）。而在TN亞型中，對于Pembro 和 ANG1/2 inhibitor trebananib藥物應答最具預測性的免疫生物標記物是dendritic_cells，STAT1_sig和chemokine12_score特征（圖3）。增殖生物標記物也廣泛預測較高的pCR總體水平（7/10臂），以及HR⁺HER2^-（5/8臂）和HR⁺HER2⁺亞型（3/6臂）（圖3），但在TN或HR^-HER2⁺中沒有很好的預測作用。管腔/激素受體生物標記物預測HR⁺HER2^-亞型對多種治療的耐藥性（5/8臂：Pembro、Ctr、N、trebananib和VC；圖3）。在HR⁺HER2⁺和HER2⁺亞型中，它們也與僅HER2靶向臂（Ctr（曲妥珠單抗+紫杉醇）、N、Pertuzumab和TDM1/P）中的無反應相關。

3. 識別反應預測類型模式，用于確定治療的優先級

在TN中，67%被歸類為DRD⁺，63%被歸類為Immune⁺（圖4A和4B）。Immune⁺ TN患者對Pembro的pCR率較高（89%；圖4A），而DRD⁺ TN患者對VC的pCR率較高（75%；圖4B）。在這一亞群患者中，免疫和DRD生物標記物狀態之間有很大的重疊：56%的TN對這兩種生物標記物都很高，7%是Immune⁺/ DRD^-，11% Immune^-/DRD⁺，26% Immune^-/DRD^-（圖4C）。無論是VC還是Pembro，Immune⁺/ DRD⁺類的pCR率都非常高（圖4C）。相反，Immune⁺/ DRD^-對Pembro的pCR率最高（圖4C），而Immune^-/DRD⁺對VC的pCR最高（圖4C）。26%的Immune^-/DRD^- TN患者，對Pembro和VC的反應率都很低（圖4C）。

對HR⁺HER2^-采用了與TN一樣的策略，并檢查Immune和DRD之間的重疊，其中，19% 是Immune⁺/ DRD⁺，20%是Immune⁺/ DRD^-，10% Immune^-/DRD⁺，51% Immune^-/DRD^-（圖4D）。雖然這些比例與TN中觀察到的比例不同，但pCR率模式相似。

在HER2⁺亞型中，由于觀察到BP-Luminal index或ER-related gene signature的高表達與靶向HER2藥物組中缺乏pCR相關（即Ctr[曲妥珠單抗]、N、THP和TDM1/P）（圖3），重新定義了HER2⁺/Luminal表型，并使用BP亞型通過Luminal signaling對HER2⁺患者進行重新分類（圖4E）。HR⁺HER2⁺的患者幾乎均勻地分為HER2⁺/BP Luminal和HER2⁺/BP-HER2或BP Basal兩類，而幾乎所有HR^-HER2⁺癌是HER2⁺/BP-HER2或BP Basal，幾乎沒有任何BP Luminal型。對于HER2⁺/BP-HER2或BP Basal型患者，pertuzumab組的pCR率為78%，而MK2206組為48%，對照組為39%。在HER2⁺/BP Luminal類中，60%的患者在MK2206組中實現了pCR，而在Pertuzumab組和對照組中實現了pCR，盡管很少有患者接受了MK2206，這一發現需要進一步驗證。

4. 結合免疫、DRD、HER2和BP_subtype表型的綜合治療反應創建RPS-5模型

結合上述預測生物學，將所有患者納入一個分類模式。如果在標準TN（圖4C）,HR⁺/HER2^-（圖4D）和HER2⁺（圖4E）狀態中添加Immune、DRD和BP_Luminal /HER2_or_Basal生物標記物，將產生10個亞型。對于10個亞型，有些僅包括少數患者，在試驗環境中很難進行統計評估。考慮到這一實際考慮，我們將HR⁺HER2^-和TN亞型中的所有Immune⁺患者合并到轉化為單一的HER2^-/ Immune⁺（圖4F），因為兩個亞群共享Pembro作為相同的最佳（最高pCR）試劑（圖4C）。我們還結合了TN/ Immune^-/DRD⁺和HR⁺HER2^-/Immune^-/DRD⁺患者進入HER2^-/ Immune⁺/DRD⁺（圖4F），因為這些亞群共享VC作為最高pCR臂（圖4C）。利用該模式，創建了RPS-5反應預測子類型模式的子類型（圖4E和4F）：HER2^-/Immune^-/DRD^-, HER2^-/Immune^-/DRD⁺, HER2^-/ Immune⁺, HER2⁺/BP-HER2_or_Basal以及HER2⁺/BP-Luminal五個亞型。

圖5A顯示了I-SPY2數據中標準受體亞型與RPS-5亞型模式之間的關系。受體亞型及其患病率顯示在左側（從38%的HR⁺HER2^-、37%的TN、16%的HR⁺HER2⁺、9%的HR^-HER2⁺），該圖說明了受體亞型如何“流入”右側的RPS-5亞型（分為29%的HER2^-/Immune^-/DRD^-、38%的HER2^-/Immune⁺、8%的HER2^-/Immune^-/DRD⁺、19%的HER2⁺/BP-HER2_or_Basal，以及6%的HER2⁺/BP-Luminal）。標準受體亞型和RPS-5亞型左側條形圖顯示了各亞型中藥物臂的pCR率。

使用標準HR/HER2受體亞型對患者進行分類表明，pCR率最高的臂包括Pembro治療下，HR⁺HER2^-和TN亞型的pCR率分別為30%和66%；pertuzumab治療下，HR^-HER2⁺亞型具有80%pCR率；TDM1/P治療下，HR⁺HER2⁺亞型具有51%pCR。使用RPS-5新標準，最好的藥物是Pembro治療下，HER2^-/Immune⁺具有79%pCR率；VC治療下，HER2^-/Immune^-/DRD⁺有60%pCR率；以及 MK2206治療下，HER2^-/Immune^-/DRD^-具有20%pCR率，盡管所有的臂在該亞型中的低pCR表現相似。在HER2⁺腫瘤中，pertuzumab治療HER2⁺/BP-HER2_or_Basal的效果最好，pCR陽性率為78%；MK2206用于HER2⁺/BP-Luminal治療也具有60%pCR。

5. 分類模式對患者pCR率和患者藥物治療療效最大化的影響

反應預測亞型模式的主要目標是提高人群中的pCR率，并最大限度地提高單個患者的pCR概率。為了檢驗RPS-5模式的影響，進行了一項模擬實驗。在I-SPY2的Ctr對照組中觀察到的總pCR率為19%（圖5B）。在9個實驗組中，實際觀察到的總pCR率為35%，比對照組增加了16%（圖5B）。如果根據標準受體亞型將患者進行分組，則實驗組的總體pCR率估計為51%，再增加16%（圖5B）。最后，如果使用RPS-5模型對患者進行分組，聯合實驗組的總pCR率將為58%，進一步提高7%（圖5B）。然而，與在HR/HER2亞型之間觀察到的差異相似，RPS-5亞型之間的相對生存率也不同，HER2^-/Immune^-/DRD⁺,HER2^-/Immune⁺,以及HER2⁺/BP-HER2_or_Basal亞型均與患者的生存顯著相關（圖5C）。

6. 使反應預測子類型模式適應快速發展的治療環境

圖6A-6E總結了RPS-5、RPS-7和9個其他亞型模式的特征和相對pCR率。例如，RPS-5創建了由HER2、免疫、DRD和管腔狀態（圖6B）定義的五個類別（圖6A），如果用于按類別劃分治療組的優先級，將選擇Pembro, pertuzumab、MK2206和VC（圖6C）在I-SPY2人群中的pCR率為58%（圖6D），比受體狀態亞型增加7%（圖6E）。RPS-7和HER2 3-state模式也表明，當引入一類新藥物（如HER2低抑制劑）時，提高pCR率在很大程度上取決于所測試的生物標記物子集。在RPS-7中HER2 low子集可能包括所有HER2-low或HR⁺/HER2-low等（圖7A）。如果在HR⁺/HER2-low/Immune^-/DRD^-組中，HER2低劑量藥物必須達到僅20%的pCR率，才能超過目前為止試驗中任何藥物可達到的最大反應（圖7B）。

四、總結

該研究結果發現生物標志物可以預測對各種不同作用機制的藥物反應，并提出了一個識別反應預測亞型模式的框架，以確定治療的優先順序。并在此框架內，提出了一個臨床相關的乳腺癌分類模式，該模式結合了免疫、DRD、管腔樣生物表型和HER2受體狀態的特征，根據該模式可以改善個體患者的藥物治療優先順序，并提高患者的pCR率。

該文章進一步提示我們，可以整合多生物標志物或者多組學數據對藥物治療應答率或者預后進行預測，那么特定癌癥的相關研究案例有哪些呢？接下來，小編給展示一些適合我們的研究案例：

案例一： Integrative analysis reveals distinct subtypes with therapeutic implications in KRAS-mutant lung adenocarcinoma，文章整合了多個組學的數據進行分子分型，最后落到藥物預測。

案例二：A new thinking: extended application of genomic selection to screen multiomics data for development of novel hypoxia-immune biomarkers and target therapy of clear cell renal cell carcinoma，該文章應用基因組學數據篩選腎透明細胞癌新的缺氧-免疫標志物和靶向治療標志物，結合SNV,SNP以及甲基化等進行整合分析。

將多組學數據分析預測藥物治療應答以及預后的策略，換到其他癌種中，照樣適用哦！趕緊行動起來！