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提起炎癥，除了“紅、腫、熱、痛”外，還得留意一個關鍵詞-“溶解”。在炎癥反應中，中性粒細胞死亡后釋放各種蛋白水解酶溶解壞死組織。今天就帶大家一起看一篇以溶解為主題的生信分析。文章“ Gene Expression of the D-Series Resolvin Pathway Predicts Activation of Anti-Tumor Immunity and Clinical Outcomes in Head and Neck Cancer ”于2022年6月發表于《International Journal of Molecular Sciences》,影響因子5.98分。

研究背景

1、病原體、腫瘤等因素引起的炎癥，均在局部呈現出復雜的免疫微環境，從炎癥出現到炎癥吸收，是一個活躍的過程，包括細胞浸潤成分的改變，如從多態核中性粒細胞(polymorphonuclear neutrophils, PMN)到單核-巨噬細胞。重慶大學附屬腫瘤醫院李詠生、吳永忠團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志發表了題為“Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention”的長篇綜述論文，從炎癥的啟動與消退過程入手，系統闡述了炎癥與腫瘤發生、發展及治療之間的復雜關系，深入解析了促癌和抑癌的炎癥類型，并詳細討論了靶向調控炎癥在腫瘤治療中的干預策略。

2、炎癥的消退不是被動的炎癥反應的終止，而是在炎癥發生后最初數小時內即啟動的，由多種細胞和抗炎因子、促消退介質（Specialized Proresolving Mediators, SPM）共同參與的主動的程序化過程。一旦炎癥無法及時消退，則轉變為慢性炎癥，可能會誘發包括惡性腫瘤在內的一系列炎癥疾病。

3、SPM屬包含四個主要的生物活性化合物超家族，分別是脂氧素類(lipoxins,LX)、resolvins (resolvins , Rv)、marisins (Mar), 外源凝集素和保護素(protectins, PD)。二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)通過15-脂氧合酶(LOX)介導的碳-17氧化反應生成RvD。RvD調節白細胞浸潤和活性，以及細胞因子的釋放以促進炎癥的緩解。RvD超家族包括6個成員(RvD 1-6)。

結果展示

Definition of the RvD Score and Patients Stratification

RvD評分的定義和患者分層

為了評估RvD評分和臨床結果之間的關系，作者從提取了TCGA的頭頸部腫瘤 (HNSC) 的RNA-seq數據，用于計算RvD評分。最終的RvD評分計算結果如圖1B所示。作者將HNSC的RNA-seq數據與患者的臨床特征進行整合，并根據RvD評分將HNSC患者進行分層（高評分VS低評分）。這些亞組被用于分析RvD評分在預測預后，以及差異表達基因參與的生物學過程，預測患者對免疫治療的反應、與腫瘤內免疫細胞浸潤水平 (圖1C)。此外，對人乳頭瘤病毒(HPV)陰性的HNSC也進行了的分析。既往文獻報道HPV陰性HNSC的預后通常比HPV陽性的HNSC差。

High RvD Score Predicts Better Prognosis in HNSC

高RvD評分預示HNSC預后較好

RvD通路包括了5個基因: ALOX15、ALOX15、FPR2、GPR18、GPR32、HPGD和PTGR1。利用TCGA-HNSC的RNA-seq數據分繪制成5個基因的的熱圖(圖2A)。為了評估RvD通路中基因表達水平與患者生存時間之間的關系，在TIMER 2.0數據庫進行納入年齡、性別和腫瘤純度的Cox比例風險模型分析(圖2B)。結果顯示，GPR18基因的表達水平與HPV陽性和HNSC患者更好的預后顯著相關，因此提示信號傳導相關基因高表達具有保護作用。值得注意的是，GPR18的表達也與宮頸癌(CESC) (另一種HPV 陽性腫瘤) 以及幾種惡性腫瘤(如尿路上皮性膀胱癌、間皮瘤、皮膚黑色素瘤)的預后成正相關，進一步證實了其對腫瘤的保護作用。而另一種RvD受體，GPR32的表達水平與其它幾種腫瘤預后較差相關，如腎嫌色細胞癌、頸腎腎乳頭狀細胞癌和低級別膠質瘤。其他RvD通路中的基因在不同腫瘤中與預后的關系也不一致。相反，PTGR1的表達與腫瘤患者死亡風險的增加相關，尤其是在HPV 陰性的HNSC中，而PTGR1在腎腎透明細胞癌中具有保護作用。因此，參與RvD通路的基因在不同腫瘤中對腫瘤進展有不同的作用，從而揭示了RvD通路在腫瘤發生過程中的重要性。

作者接下來根據RvD評分(圖1B)對HNSC患者進行分層，并分析其臨床結局。與RvD評分較低的患者相比，RvD評分較高的患者無病生存期顯著增加(圖2C)，這表明RvD評分較高的HNSC患者具有明顯的生存優勢。與此一致的是，與死亡的患者相比，生存及或非腫瘤原因死亡患者的RvD評分較高(圖2D)，進一步證實了RvD評分與HNSC臨床結局相關。相比之下，采用(ALOX5 + ALOX12) (ALOX15 + ALOX5) (FPR2 + GPR32)/(HPGD + PTGR1)計算的脂氧素評分(lipoxin評分), 應用與RvD評分相同的原則，lipoxin評分不能預測HNSC的生存 (圖2E)。總的來說，RvD評分與HNSC的較好預后相關。

HNSC with High RvD Score Showed Transcriptional Fingerprints of Enhanced Anti-Tumor Immunity

高RvD評分的HNSC具有增強抗腫瘤免疫的轉錄圖譜

為了研究RvD評分較高的腫瘤的轉錄情況，作者在單基因水平上比較了RvD評分高和RvD評分低的患者的RNA-seq數據，分析差異表達的基因。一共包括254個下調和2304個上調的差異基因(圖3A,B)。此外，智能途徑分析(Ingenuity Pathway Analysis, IPA) 軟件顯示，RvD評分高組中，差異基因與抗腫瘤免疫相關的條目相關，如Th1通路、白細胞活化和細胞毒性，白細胞介素-1 β (IL1B)、腫瘤壞死因子α (TNF)和干擾素γ (INFG)的活化驅動(圖3C)。通過數據庫(Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, DAVID) 進行基因本體(GO)分析，證實RvD評分高組中的差異基因在炎癥、免疫應答、細胞因子和趨化因子信號傳導、先天免疫和適應性免疫、T細胞激活等方面發揮作用。因此，具有較高RvD評分腫瘤顯示出有益的抗腫瘤免疫的趨勢。

為了證實這一發現，IPA被用于分析RvD評分高的腫瘤中受到影響的基因 (圖1C)。在分子和細胞水平上，高RvD評分腫瘤中的差異基因與細胞間信號和相互作用以及細胞運動和信號的調節顯著相關。差異基因參與調節血細胞的發育和活動、免疫細胞運輸和免疫反應(圖4A)。受影響最顯著的生物過程有白細胞亞群的細胞移動(圖4B)和激活(圖4C)。為了推斷腫瘤內浸潤的白細胞水平，利用CIBERSORT分析了高與低RvD評分的腫瘤的整體RNA-seq數據(圖1C)，分析 10個白細胞亞群的豐度(B細胞、漿細胞、CD8 +和CD4 +、T細胞、NK細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞)。RvD評分高的腫瘤CD4 +、CD8 + T淋巴細胞等抗腫瘤效應物水平升高(圖4D)，血漿和樹突狀細胞浸潤減少。此外，差異基因的IPA顯示高RvD評分的腫瘤顯示骨髓細胞和淋巴細胞的激活增加(圖4E)，免疫炎癥介質水平增加，細胞介導、細胞毒性和體液反應增強(圖4F)。總的來說，對差異基因分析表明，RvD評分識別出了具有改變的免疫效應動力學和抗腫瘤激活狀態的HNSC腫瘤。

High RvD Score Identifies Potential Responders to ICI Therapies

高RvD評分確定ICI治療的潛在應答者

既往研究報道，靶向HNSC的程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及其配體，患者并沒有受益于這些藥物。因此，選擇適合免疫治療的患者至關重要。文獻報道PD-L1 (CD274)、細胞毒性t淋巴細胞抗原4 (CTLA4)、淋巴細胞激活基因3 (LAG3)、程序性細胞死亡蛋白1 (PDCD1)，可作為確定免疫治療生物標志物。因此，作者比較了RvD高評分和RvD低評分患者的CD274、CTLA4、LAG3和PDCD1的表達水平(圖1C)。分析顯示，RvD評分高的腫瘤的所有4個靶點水平顯著增加(圖5A,B)，表明免疫治療的反應更好。

此外，在HNSC的 RvD高評分隊列中，多形核中性粒細胞 (PMN)的浸潤水平也發生改變，可能與分化、刺激和免疫反應相關的通路激活增加(圖6F)。

Higher RvD Scores Predicted Improved Anti-Tumor Immunity and Outcomes in HPV Negative HNSC

較高的RvD評分預示著HPV陰性HNSC抗腫瘤免疫和預后的改善

既往文獻報道，HPV陰性HNSC與HPV陽性HNSC相比，預后和治療反應存在差異。因此，確定RvD評分是否能識別具有較強的抗腫瘤免疫能力和較高生存率的患者亞群是至關重要的。作者根據cBioPortal報道的HNSC腫瘤的HPV狀態進行篩選，并比較RvD評分。與HPV陽性HNSC相比，HPV陰性HNSC表現出更低的RvD評分，因此，HPV陰性患者預后差也可能部分歸因于RvD通路發生改變(圖7A)。此外，根據HNSC患者的RvD評分對HPV陰性患者進行分層，發現RvD評分較高的患者無病生存期延長，這也表明RvD通路在HNSC亞群中具有保護作用(圖7B)。重要的是，在RvD評分較高的HPV陰性HNSC中，CD8 + T細胞抗腫瘤免疫的免疫治療靶點和效應物水平增加(圖7C,D)。因此，高RvD評分與預后好和CD8 + T細胞抗腫瘤免疫增強相關，提示RvD通路的可能通過增強白細胞功能抑制HNSC進展。

總結

作者建立了RvD評分來評估來resolvin通路在HNSC中可能參與的生物學過程。研究結果表明，對于HNSC患者，無論是HPV陽性還是陰性，RvD評分高的患者無病生存期更長，可能是由于該組患者CD8 + T細胞驅動的抗腫瘤免疫增強。