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連發(fā)兩篇高分review的腫瘤相關(guān)巨噬細胞什么來頭
CAF還沒明白又來個TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細胞
腫瘤相關(guān)成纖維細胞還沒弄明白，怎么腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）又火了。在頂級期刊上連發(fā)兩篇高分reivew，可見勢不可擋啊。以關(guān)鍵詞“tumour-associated macrophages”在pubmed中搜索僅2022年就有1千篇多發(fā)表的文章，話不多說跟著小編的步子來了解TAM吧！
人體清道夫—巨噬細胞
發(fā)現(xiàn)：對的就是這個滿絡(luò)腮胡子的老頭Ellie Metchnikoff在1882年發(fā)現(xiàn)了巨噬細胞，那時候叫吞噬細胞。
功能：巨噬細胞是人體中非常重要的免疫細胞類型，大部分由骨髓單核細胞分化而來。作為先天免疫的重要部分，它可以直接吞噬殺傷外來的細菌，真菌和寄生蟲等病原體。此外，還可以釋放多種免疫因子激活其它適應(yīng)性免疫細胞，為T細胞呈遞外來抗原，通過抗原提呈參與激發(fā)適應(yīng)性免疫的功能。
巨噬細胞極化
巨噬細胞在不同微環(huán)境和刺激因子的作用下可以向不同的方向極化。根據(jù)活化狀態(tài)、功能及分泌細胞因子的不同，巨噬細胞主要可分為經(jīng)典活化的M1型巨噬細胞（促炎）和選擇性活化的M2 型巨噬細胞（抗炎）。
M1型巨噬細胞可以由IFN-γ、LPS或GM-CSF誘導(dǎo)，通過釋放IL-1等炎性介質(zhì)，M1細胞可以促進炎癥反應(yīng)，殺傷胞內(nèi)感染的病原體，抗腫瘤。
M2型巨噬細胞由IL-4、IL-13等誘導(dǎo)，高表達CD206，內(nèi)吞能力增強，分泌IL-10、TGF-β等抑炎性細胞因子，促進Th2細胞分化，參與免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)功能、傷口愈合、血管生成、促進腫瘤進展。
巨噬細胞與疾病
巨噬細胞除了在對抗外來病原體發(fā)揮作用外，也與慢性疾病（包括動脈粥樣硬化、哮喘、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎）、自身免疫性疾病（包括包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、炎性腸病）、纖維化、糖尿病、腫瘤的發(fā)生和進展相關(guān)。
自身免疫性疾病：M1巨噬細胞是許多炎性細胞因子的重要來源，如：TNF-1、IL-1、IL-12、IL-18和IL-23，這些已被鑒定為慢性炎癥和自身免疫性疾病的重要介質(zhì)和驅(qū)動因素。（疾病包括：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、實驗性自身免疫性腦(EAE)、多發(fā)性硬化(MS)、自身免疫性肝炎、克羅恩病和炎癥性腸病（IBD）等），滑膜中巨噬細胞數(shù)量的增加是風(fēng)濕病活動性的早期標(biāo)志。
二型糖尿病：T2D相關(guān)炎癥的特點是不同組織中巨噬細胞的數(shù)量增加，同時產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8細胞因子。誘導(dǎo)組織巨噬細胞從促炎M1表型向抗炎愈合M2表型再極化的策略對于糖尿病及其并發(fā)癥(如糖尿病創(chuàng)面)的治療和預(yù)防具有廣闊的前景。
哮喘及過敏性疾病：哮喘患者氣道巨噬細胞被置于IL-4、IL-13和IL-33等細胞因子微環(huán)境中，進一步推動其向M2表型分化。這些巨噬細胞反過來產(chǎn)生多種細胞因子和趨化因子，這些細胞因子和趨化因子可進一步調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞、嗜堿性細胞和Th2細胞向肺的吸收，并加重疾病并發(fā)癥。
動脈粥樣硬化：斑塊型巨噬細胞是動脈粥樣硬化的中央細胞，占斑塊免疫細胞的大多數(shù)，巨噬細胞凋亡是斑塊形成各個階段的一個重要特征。早期，巨噬細胞的凋亡通過減少病變內(nèi)的細胞數(shù)量而產(chǎn)生有益的作用，從而減少病變面積。在疾病進展過程中，主要通過M2巨噬細胞，通過內(nèi)膜吞噬細胞來解決細胞凋亡及其不良影響。
肥胖：肥胖人群中，脂肪細胞釋放如TNF-α、CCL2或FFA等中介物質(zhì)，促進細胞的聚集和巨噬細胞的活化。巨噬細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6則抵消了脂聯(lián)素和瘦素對胰島素的增敏作用，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。人類肥胖癥中，巨噬細胞傾向于向M1表型極化。
接下來就到了今天的重點了
腫瘤相關(guān)巨噬細胞
腫瘤：慢性炎癥已被正式是癌癥病發(fā)的前期重要因素之一，炎癥會導(dǎo)致持續(xù)表達NF-κB等免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子激活多種細胞因子和趨化因子，進而促進多種免疫細胞的招募，其中就包括巨噬細胞。當(dāng)巨噬細胞被招募到炎癥組織之后，它們會進一步釋放更多的促炎癥反應(yīng)的因子，包括IL-6、TNF、IFN-γ、EGF、多種蛋白酶和活性氧自由基(ROS)。這些因素共同創(chuàng)造了“促進基因突變產(chǎn)生”的微環(huán)境，正常細胞抑癌基因發(fā)生突變，長此以往慢性炎癥組織就容易癌變，產(chǎn)生腫瘤。
當(dāng)然組織癌變之后巨噬細胞也不會歇著，它們就有了新的身份：腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM：Tumor-associated macrophage）。
TAM在腫瘤中的含量非常高，在某些乳腺癌中，腫瘤相關(guān)巨噬細胞甚至可以超過整個腫瘤的50%以上。對于TAM一開始人們認為它是抗腫瘤效應(yīng)細胞，能殺傷腫瘤細胞或呈遞腫瘤抗原誘導(dǎo)機體免疫應(yīng)答從而清除腫瘤，但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)TAM的主要作用竟然是促腫瘤、免疫抑制，頗有墻頭草的意味兒。
它們分泌各種因子一邊忙著促進腫瘤增值，一邊還要忙著幫助瘤內(nèi)血管的生成給腫瘤細胞提供更多的養(yǎng)料和通道方便腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，更可氣的是還要助紂為虐協(xié)助腫瘤細胞躲避其它免疫細胞的攻擊發(fā)生免疫逃逸。不得不說真是“勤勤懇懇、勞苦功高”的大忙細胞。越來越多的研究表明TAM與癌癥的不良預(yù)后和耐藥息息相關(guān)。
TAM促腫瘤抑制免疫途徑
通過分泌VEGF、EGF參與腫瘤微血管與淋巴管的生長促進腫瘤細胞增值
通過分泌IL1、CSF-1、MMPs（eg:MMP2、MMP9）等促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤
通過產(chǎn)生IL10、PGE2、TGFβ等參與腫瘤細胞的免疫逃逸調(diào)控；
TAM還可通過調(diào)控腫瘤細胞代謝以促進腫瘤生長
TAM促腫瘤功能和免疫抑制（Ref:35974096;Nat Rev Drug Discov;IF:112）
TAMs作為腫瘤免疫療法的調(diào)節(jié)劑（Ref:33619259;Signal Transduct Target Ther;IF:38）
TAM與癌癥治療
TAM作為促腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的重要細胞，可以作為治療腫瘤的重要靶點，科學(xué)家們已經(jīng)針對腫瘤相關(guān)巨噬細胞的相關(guān)特性來進行藥物開發(fā)，可分三種策略：
1、抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞的產(chǎn)生和促進其衰竭。
2、抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞的招募。
3、重編程腫瘤相關(guān)巨噬細胞，使其從抑制腫瘤免疫狀態(tài)變?yōu)榇龠M腫瘤免疫狀態(tài)。
小結(jié)：
小編對腫瘤相關(guān)巨噬細胞的嘮叨到這就先告一段落了，既然它最近這么熱，與之相關(guān)的疾病又多，所以生信人也為大家準(zhǔn)備了TAM熱點相關(guān)的個性化課題設(shè)計，大家能關(guān)注到，最近生信熱點是越來越少了，做一個少一個，感興趣的掃碼先看
