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焦亡是一種依賴于gasdermin蛋白家族的程序性細胞死亡的炎癥形式。研究表明，少量的腫瘤細胞發生焦亡，即可有效調節腫瘤免疫微環境，增強抗腫瘤免疫反應。越來越多的證據表明細胞焦亡在腫瘤進展過程中具有雙重抗腫瘤和促腫瘤作用。隨著細胞焦亡在人類疾病多個領域的發展及其機制的逐步分析，細胞焦亡將對癌癥的診斷和治療產生不可估量的影響。那么今天給大家介紹的這篇文章就是以焦亡為主題，于今年4月份發表在Frontiers in Immunology（IF=7.561）。
Pyroptosis-Related Signature Predicts Prognosis and Immunotherapy Efficacy in Muscle-Invasive Bladder Cancer
焦亡相關標志預測肌肉浸潤性膀胱癌的預后和免疫治療療效
背景
細胞焦亡對腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移有著深遠的影響，對不同的癌癥具有重要的臨床意義。然而，細胞焦亡在肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）的進展和預后中的作用仍不明確。在這里，我們收集了多中心MIBC數據并進行了綜合分析，以分析焦亡在MIBC中的作用，并為該疾病提供了優化的治療。基于轉錄組數據，我們開發了一種新的預后模型，名為焦亡相關基因評分（PRGScore），該模型總結了與焦亡表型相關的免疫學特征、基因組改變和臨床特征。樣品高PRGScore顯示增強CD8+T細胞效應功能，抗原處理機制和免疫檢查點和更好的應對免疫治療的程序性細胞死亡1（PD-1）和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑，這表明PRGScore是一個有價值的識別人群敏感免疫檢查點抑制劑的signature。綜上所述，我們的研究為進一步針對焦亡及其腫瘤免疫微環境（TME）的研究提供了見解，并為優化MIBC的治療提供了機會。
結果
肌肉浸潤性膀胱癌中焦亡相關調控因子的基因組學和轉錄組學景觀
基于膀胱癌TCGA的不同分子亞型間焦亡基因的表達具有明顯差異（圖1A），蛋白-蛋白互作網絡展示出焦亡相關調控因子之間潛在的生物相互作用（圖1B）。在基因組水平上，12.13%的MIBC病例存在焦亡相關調控因子的體細胞突變，其中CASP8、CASP1和CASP5的改變頻率最高（圖1C）。大多數裂解酶更頻繁地出現拷貝數缺失（圖1D和E）。這些證據表明，MIBC中焦亡相關調控因子的表達和突變模式具有高度異質性。
典型焦亡相關調控因子和GSDMB定義的MIBC焦亡模式
基于對TCGA-MIBC隊列中10種與焦亡相關的裂解酶的表達譜的一致聚類，確定了兩種不同的調控模式，即模式P1和P2。與P1組相比，P2組的生存預后更佳（圖2A）。GSDMB的表達與總體生存顯著相關，GSDMB高表達組明顯優于低表達組（圖2B）。因此，根據由裂解酶的兩種表達模式和GSDMB的表達水平所定義的三種焦亡模式，將患者分為三類：聚類1為P2型和GSDMB高表達的患者，聚類2為P1型和GSDMB低表達的患者，其余患者屬于聚類3。三個聚類的OS具有顯著差異，其中聚類1的OS最好，而聚類2的預后最差（圖2C）。三種焦亡模式之間具有潛在生物學功能的差異（圖2D-F）。
MIBC中三種焦亡模式中TME浸潤的差異
為了探討這些不同的焦亡模式中TME的免疫學特征，作者估計了免疫調節劑和免疫檢查點基因的表達、腫瘤免疫周期的活性和腫瘤浸潤性免疫細胞的浸潤水平。發現大多數MHC-I成分、MHC-II成分以及關鍵趨化因子及其受體在簇1中表達上調（圖3A），這表明簇1的TME可以招募更多的抗腫瘤免疫細胞。簇1在免疫周期的大部分步驟（1-7）中顯著上調（圖3B）。同時，簇1和簇3分別具有免疫細胞豐富和中等浸潤，然而，簇2的TME表現為免疫抑制狀態（圖3C），且免疫檢查點抑制劑在簇2中的表達均較低（圖3D）。綜上所述，這三種焦亡模式在TME的腫瘤免疫周期和免疫細胞浸潤中存在顯著差異。
基于焦亡相關基因signature的MIBC分層
為了量化MIBC中的焦亡模式，基于簇1-3中差異表達基因（圖3E、圖4A和B），應用單變量Cox回歸篩選得到57個具有顯著預后的候選基因，進行共識聚類，將TCGA-BLCA隊列中的MIBC患者分為4個具有不同表達譜的亞型（焦亡相關基因signature P1-4）（圖4C-E）。4種亞型的患者均有不同的臨床結局，P4的OS和PFS明顯優于其他亞型的OS和PFS（圖4D和E），且P4與MIBC的TME中的焦亡和免疫激活顯著相關（圖4F-H）。
PRGScore量化了MIBC中的腫瘤微環境和焦亡狀態
為了使這些由焦亡相關基因signature定義的MIBC亞型可用于臨床實踐，作者定義了一個名為PRGScore的評分系統來量化每個MIBC病例的焦亡狀態（圖4C）。PRgscore高組表現出顯著的生存獲益，而PRgscore低組表現出更差的生存獲益（圖5A-C）。評估PRGScore和TME特征之間的關系發現，PRGScore與CD8+T效應子、抗原加工機制和免疫檢查點的富集分數呈顯著正相關（圖5D），高低PRGScore之間組的通路富集具有顯著差異（圖5E和F）。簇1-3的PRGScore模式與焦亡評分具有高度的一致性（圖5G-I）。總之，這些發現表明，高PRGScore與增強的焦亡細胞死亡和免疫激活信號密切相關。
高PRGScore意味著一個免疫活性的腫瘤微環境
為了確定TME中有助于焦亡表型的關鍵因素，作者對單細胞數據進行注釋（圖6A、B），其中膀胱癌細胞中GSDMB表達顯著上調（圖6C）。將單細胞數據的腫瘤樣本分為高、低PRGScore組（圖6D）。與低PRGScore組相比，PRGScore高組的GSDMB+和GSDMD+的惡性細胞比例也更高（圖6E）。與之前的結果一致，我們觀察到高PRGScore樣本的細胞毒性分數較高，而T細胞的耗盡分數較低（圖6F）。進一步分析顯示高PRGScore組的細胞間相互作用增強（圖6G），其中T細胞、腫瘤細胞和髓系細胞是焦亡表型的潛在貢獻者（圖6H和I）。此外，CXCL、MHC-II和CCL信號網絡得到了增強，這表明它們在MIBC的進展中起著至關重要的作用（圖6J和K）。
PRGScore預測MIBC對免疫檢查點抑制劑治療的臨床反應
高PRGScore和TMB患者預后較好，低PRGScore和TMB患者預后較差，其余兩組患者預后中等（圖7A）。因此，TMB與PRGScore之間的正相關關系證明了焦亡狀態可能是影響MIBC對抗PD-1/PDL1免疫治療的臨床反應的關鍵因素。PRGScore與大多數免疫檢查點基因正相關（圖7B），而與TIDE評分之間存在顯著的負相關關系（圖7C）。基于PRGScore預測患者免疫治療效果分析顯示， PRGScore較高的患者的總生存期明顯長于PRGScore較低的患者（圖7D-G），對多數輔助治療藥物反應較高（圖7H），其中在高PRGScore患者中觀察到LGALS9的顯著表達（圖7H）。在單細胞數據集中，在高PRGScore組中發現了LGALS9表達較強的腫瘤細胞和髓系細胞的（圖7I）。此外，我們證實，在免疫治療隊列中，激活焦亡狀態和LGALS9表達升高的患者總生存率提高，即激活焦亡狀態的患者對LGALS9抑制劑更敏感（圖7J）。這些結果表明，免疫檢查點阻斷治療和新輔助化療或輔助化療可單獨或聯合用于治療PRGScore較高的MIBC患者。
小結
綜上分析表明，MIBC的焦亡特征與重要的分子和臨床特征相關，焦亡在塑造MIBC的TME中發揮了不可忽視的作用。建立名為PRGScore的新評分系統量化焦亡狀態，PRGScore是MIBC的獨立危險因素，定義了一種對免疫檢查點阻斷治療、新輔助治療和輔助化療敏感的MIBC亞型，為MIBC患者的預后和治療反應提供了一個理想的預測因子。
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