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關于EIS，誰是下一個吃螃蟹的人?

在PubMed中檢索可變剪接的相關文獻，可發現自2018年以來，發表可變剪接相關研究的文章數量年年增加，說明可變剪接的研究熱度呈上升趨勢。可變剪接是指從一個mRNA前體中通過不同的剪接方式產生不同的mRNA剪接異構體的過程，是調節基因表達和維持蛋白多樣性的主要機制。

可變剪接的類型按照剪接方式可分為：外顯子跳躍、內含子保留、互斥外顯子、可變3’剪切位點、可變5’剪切位點、可變啟動子和可變終止子。今天小編向大家介紹一種新的可變剪切模式——外內含子（EIS，exitrons），在基因的某一個外顯子當中存在5’和3’剪切位點，因此在基因剪切的過程中，會發生外顯子缺失一部分的情況從而形成不同的剪接體。外內含子位于外顯子的內部區域，同時具有蛋白編碼和剪接的潛力。

研究表明，EIS可能具有病理功能，并有助于多種癌癥的抗腫瘤免疫原性。盡管可變剪接是近年來癌癥疾病機理研究的一大熱點，然而關于EIS的研究較少，今天小編給大家帶來9月19日發表在EBioMedicine（IF:11.205）上的首篇EIS生信文章，作為第一個吃螃蟹的人，作者進行多組學分析，分析全面并關聯熱點免疫治療，快來學習爭做下一個吃螃蟹的人吧~

研究流程

該研究共分析了胃癌患者632例樣本的轉錄組、481例樣本的全外顯子組和77例樣本的蛋白質組。首先，作者描述了胃癌相關的EIS生物學和臨床特征，其次，通過組織特異性試驗和致病性預測驗證了EIS的致病性。然后，作者還研究了胃癌EIS和體細胞突變的互斥性。接著，為了發現胃癌EIS剪接的上游調控候選基因，作者建立了剪接因子的表達/突變譜與EIS的互作網絡。最后，作者通過質譜分析驗證了胃癌EIS來源的新抗原肽的特異性表達并關聯免疫治療進行驗證。研究流程如下：

研究結果

胃癌相關EIS及其臨床特征

1. 胃癌樣本的EIS剪接負荷顯著高于正常樣本；
2. 基于線性回歸模型的差異剪接分析顯示，標志性癌癥驅動因素包含差異剪接EIS；
3. 42174個胃癌特異性的EIS被發現，在超過15%樣本中出現的1546個EIS被定義為高頻的胃癌特異性EIS；
4. 男性、腸型、IV期和>65歲患者的胃癌特異性EIS負荷明顯較高。結果提示其可能與臨床特征和預后有關。單因素和多因素Cox回歸分析均確定了胃癌特異性EIS負荷、年齡、IV期是患者預后的危險因素。較高的EIS負荷和更差的臨床生存相關。

胃癌EIS的功能分析

1. 胃癌特異EIS剪接基因在上EMT通路、下調的紫外響應和有絲分裂紡錘體等癌癥標志通路中顯著富集；
2. 剪接胃癌特性EIS的基因影響更多的癌癥相關功能通路，包括TNFa-NFkB、p53、雌激素反應、干擾素α和myc靶點；
3. 基于梯度提升樹模型，作者對胃癌特異EIS致病性進行預測，結果表明致病性的胃癌特EIS與常見的癌癥驅動基因高度重疊，并富集在癌癥標志性通路中。

胃癌EIS與體細胞突變的關系

1. 胃癌EIS與體細胞突變具有互斥關系，例如胃癌中最常見的突變基因如TP53、ARID1A、KMT2C、PIK3CA等具有較低的剪接頻率。相反，TAF15、EWSR1、FUS等剪接頻率較高的基因突變頻率較低；
2. EIS與體細胞突變的事件位點具有互斥性；
3. 基于蛋白數據庫，作者進一步評估EIS的功能影響是否與體細胞突變不同。結果表明，EIS基因在與細胞連接、遷移和生長相關的功能域中高度富集。而體細胞突變基因更有可能富集在與信號轉導和轉錄調控相關的結構域中。同時，EIS基因和體細胞突變基因富集在共同的癌癥相關結構域，如蛋白激酶、G蛋白偶聯受體、Ras蛋白家族、Wnt信號通路等。

識別預后相關的EIS及其之間的協同互補性

1. 基于單變量Cox回歸模型，作者確定了6個和胃癌較差預后相關的EIS以及4個和胃癌較好預后相關的EIS；
2. 在體細胞TP53未突變的胃癌患者中，互補的MUC17△3268-3385和SRRM2△1119-1147的剪接與病人較差的預后相關；
3. 在體細胞TP53突變的胃癌患者中，協同的CCDC85B△33-48 和 SRRM2△516-603的剪接與病人較差的預后相關。

EIS剪接調控網絡

基于肯德爾相關系數，剪接因子的表達和突變譜顯示了功能不同的剪接因子組調控各自的EIS剪接。

EIS來源的新抗原肽在胃癌中的表達以及與免疫治療的關聯

1. 基于反褶積算法CIBERSORT進行樣本的免疫浸潤分析，胃癌特異EIS衍生的新抗原負荷與調節性T細胞、濾泡T輔助細胞、M0巨噬細胞呈正相關，與漿細胞和嗜酸性粒細胞呈負相關；
2. 質譜分析驗證了胃癌EIS來源的新抗原肽的特異性表達；
3. 胃癌EIS來源的新抗原高負荷組中PD-1、Siglec1、Siglec2、Siglec3和Siglec7的表達顯著升高，提示該組患者對免疫治療具有較好響應。

小編總結

EIS作為新發現的新型可變剪接模式，其相關的生信研究還不多，本篇研究作者作為第一個吃螃蟹的人，對胃癌EIS進行了多組學分析，分析全面并關聯免疫治療這一熱點，從而用純生信的套路發表了10+高分，今天這篇文章是新型可變剪切EIS在生信領域的探索，很成功。既然前人已經為我們鋪好了路，那我們為何不能站在巨人的肩膀上繼續我們的科研之路呢？生信人已經備好了各個癌型的對應方案，歡迎掃碼咨詢~

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參考文獻

Zhang, Y., Ye, G., Yang, Q., Zheng, B., Zhang, G., Hu, Y., Yu, J., and Li, G. (2022). Landscape of exitrons in gastric cancer. EBioMedicine 84, 104272.