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前言
鐵死亡（Ferroptosis）相信大家已經耳熟能詳了，自從J.Dixon等人2012年在cell發表的“Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Nonapoptotic Cell Death ”上提出細胞鐵死亡的這一現象，有關鐵死亡的文獻也逐年增加，鐵死亡的分子機制研究逐漸深入。
Hassannia等人2019年發表的“Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer”上提出了靶向細胞的鐵死亡有助于癌癥的治療，近年來，鐵死亡在癌癥中的研究呈現出井噴式的增長，越來越多的文章報道了鐵死亡與癌癥的研究。
針對鐵死亡基因，大家對FerrDb數據庫已經非常了解，收集了大量的鐵死亡的基因，為我們的鐵死亡基因集在癌癥的預后模型、亞型分析等研究帶來了極大的便利。也有許多基于鐵死亡基因，
非編碼RNA（ncRNA）相信大家也不陌生，Balihodzic等人發表的“Non-coding RNAs and ferroptosis: potential implications for cancer therapy”表明許多ncRNA在鐵死亡中發揮十分重要的功能，例如LINC00618在白血病中發揮促進細胞鐵死亡的作用（Wang et al. 2019, cell death & differentiation）。這些ncRNA的信息混雜在不同的文獻當中，不方便大家進行研究分析。我們需要一個這樣收集鐵死亡ncRNA的數據庫，為后續的生信分析提供一個強有力的數據庫。
俗話說，好風憑借力，送我上青云！
他來了，他來了，他腳踏祥云進來了！！！！！！！！
因此，今天給各位分享的文獻是2022年9月份發表在Genomics, Proteomics & Bioinformatics的數據庫文章“ncFO: A Comprehensive Resource of Curated and Predicted ncRNAs Associated with Ferroptosis”，本文通過文獻收集和兩種預測方法，構建了鐵死亡相關ncRNA的數據庫。作為鐵死亡與ncRNA的研究利器，數據庫還基于TCGA數據庫在泛癌樣本中對ncRNA進行在線的差異表達、生存分析、共表達分析，研究鐵死亡與ncRNA的小伙伴可以過來看看。
摘要：
鐵死亡是一種由脂質過氧化物積累誘導的細胞死亡，調控腫瘤細胞的鐵死亡過程有益于癌癥治療。非編碼RNA（ncRNA）是一類不能編碼蛋白質的RNA，在調控鐵死亡過程中發揮關鍵作用。因此，作者開發了ncFO（ncRNA–ferroptosis association database）數據庫，該數據庫是一個用來存儲手動收集和預測的ncRNA-鐵死亡關聯關系的數據庫。ncFO總共包含了90個實驗證實的條目，包括46個miRNA，21個lncRNA以及17個circRNA。此外，數據庫基于ncRNA與鐵死亡基因的調控關系和共表達對鐵死亡相關ncRNA進行預測：數據庫基于調控預測獲得了3260個條目，包含598個miRNA和178個lncRNA；在20種癌癥的8000多個樣本中基于共表達獲得了2,592,661個預測條目，包含967個miRNA和9632個lncRNA。每個實驗證實條目的詳細信息包括ncRNA名稱、疾病、物種、組織、靶點、調控、發表時間和PMID。ncFO還對ncRNA提供了在線的差異表達、生存分析、共表達分析。ncFO可以通過點擊http://www.jianglab.cn/ncFO/進行訪問。
研究背景：
鐵死亡是由脂質過氧化引起的一種特殊類型的細胞死亡方式。誘導鐵死亡過程能夠有效地殺死癌細胞，可能成為癌癥治療的一種有效策略。探索鐵死亡潛在的調控因子將有助于闡明其分子機制以及潛在藥物靶點的識別。非編碼RNA（ncRNA）通常沒有蛋白質編碼的能力，根據其長度和形狀可分為若干類，如miRNA、lncRNA和circRNA。此外，ncRNA已被證實在許多生物過程和疾病中發揮著關鍵的調節作用，包括鐵死亡。FerrDb數據庫整理了與鐵死亡相關的基因和小分子。雖然大量的文獻報道ncRNA參與了鐵死亡的調控，但由于信息零散地分布在不同的文獻當中，不便于研究人員對鐵死亡相關ncRNA進行系統研究。
為了填補這一空白，作者開發了ncRNA-鐵死亡關聯數據庫（ncFO, http://www.jianglab.cn/ncFO/）。通過手動收集經實驗驗證的鐵死亡相關的ncRNA，同時，作者提出了兩種不同的策略，基于ncRNA與鐵死亡基因的調控和共表達來預測鐵死亡相關的ncRNA。此外，ncFO數據庫還提供了ncRNA的生存分析和差異表達分析。數據庫為查詢和分析鐵死亡相關的ncRNA提供可靠的分析平臺，為癌癥治療靶點的識別提供參考。
數據獲取與處理
實驗證實數據獲取
作者為獲取經過實驗驗證的鐵死亡相關的ncRNA，使用關鍵詞從PubMed數據庫中查詢關于ncRNA和鐵死亡的文章，包括“ferroptosis and miRNA”、“ferroptosis and microRNA”、“ferroptosis and circular RNA”等等關鍵詞。從PubMed數據庫下載了約200篇文章，在過濾掉不相關的論文后，ncFO收集了90個ncRNA-鐵死亡相關的條目，其中包括17個circRNA，46個miRNA和21個lncRNA。每個條目都詳細列出了ncRNA名稱、ncRNA ID、物種、疾病、組織/細胞系、調控、靶點、PMID等有關信息，數據庫的構建流程如圖1所示。
鐵死亡相關ncRNA的預測
為了預測潛在的與鐵死亡相關的ncRNA，作者開發了“預測工具”來預測ncRNA與鐵死亡的關聯。在ncFO數據庫中，通過ncRNA與已知的鐵死亡基因之間的調控和共表達來預測潛在與鐵死亡相關的ncRNA（圖1）。首先，從FerrDb數據庫中獲得了259個已知的鐵死亡基因。接下來，通過ncRNA與已知的鐵死亡基因之間的相互調控，預測與鐵死亡相關的潛在ncRNA。從數據庫中提取ncRNA-基因調控關系，包括miRTarBase、TarBase、miRecords、TransmiR、LncRNA2Target、LncTarD和LncReg。保留了調控鐵死亡基因的ncRNA，并使用Cytoscape.js可視化調控網絡。最終獲得了3260個預測條目，其中包括598個miRNA和178個lncRNA。此外，作者通過在特定癌癥類型中與已知的鐵死亡基因進行共表達分析，預測了潛在的鐵死亡相關的ncRNA。從UCSC xena數據庫（https://xenabrowser.net/datapages/）下載了基因和miRNA表達譜。從TANRIC數據庫（https://www.tanric.org/）下載了lncRNA表達譜。在特定癌癥類型中，保留與鐵死亡基因共表達的miRNA/lncRNA。使用默認的|r| > 0.3和P < 0.05作為閾值，在20種癌癥類型的8000多個樣本中，通過Pearson和Spearman相關分別獲得了1,104,319和1,488,342個預測條目，其中包含967個miRNA和9632個lncRNA。在Pearson相關的結果中，平均每個鐵死亡基因有9.55個共表達的miRNA和220.01個共表達的lncRNA。用戶可以根據需要，自定義參數來篩選查詢結果。此外，ncFO數據庫通過調用R語言，可以對ncRNA進行在線的生存分析和差異表達分析。
數據庫內容和界面:
ncFO數據庫提供了一個友好的界面，可以自由搜索、預測和下載所有與鐵死亡相關的ncRNA。（一）在網頁的“首頁”，用戶可瀏覽數據庫的簡介及ncRNA的數目統計。（二）在“搜索”頁面，用戶可以搜索經實驗驗證的鐵死亡相關ncRNA。作者提供模糊搜索來推薦所有匹配的鐵死亡基因/miRNA/lncRNA/circRNA列表。在這里，以hsa-miR-522為例，獲得了經過實驗驗證的條目（圖2A）。在返回的結果中，用戶可以基于TCGA數據集中的表達譜對ncRNA和靶基因進行在線相關性分析。此外，用戶可以點擊“more”，顯示相應條目的詳細信息。（三）在“預測工具”頁面中，用戶可以使用兩種不同的方法預測與鐵死亡相關的ncRNA。首先，在“調控關系預測”的搜索框中，用戶可以搜索鐵死亡基因、miRNA或lncRNA，獲得調控鐵死亡基因的miRNA/lncRNA。同樣，數據庫也提供模糊搜索來返回所有匹配的鐵死亡基因/miRNA/lncRNA（圖2B）。在這里，以hsa-let-7a-5p為例，獲得了hsa-let-7a-5p與鐵死亡基因的調控信息，并對查詢的miRNA進行在線分析。搜索結果包括hsa-let-7a-5p的基本信息、分析工具、調控網絡和調控的詳細信息。用戶還可以基于TCGA數據集對查詢得到的ncRNA在特定癌癥類型的靶基因進行在線的相關分析。此外，在“共表達預測”的搜索框中，用戶可以基于共表達分析來預測鐵死亡相關的ncRNA（圖2C），用戶需要輸入鐵死亡基因、ncRNA類型、閾值、相關性計算方法，并指定癌癥類型。然后，ncFO根據輸入參數返回與鐵死亡基因共表達的ncRNA。以GPX4為例，數據庫計算了指定癌癥類型中與GPX4共表達的ncRNA。通過調用R語言，利用TCGA數據集中的ncRNA表達譜和臨床數據進行在線分析，包括相關性分析、表達箱式圖和生存分析。（四）在“下載”頁面中，用戶可以下載所有實驗驗證和預測的與鐵死亡相關的ncRNA，用戶可以向ncFO數據庫提交新發現的鐵死亡相關的ncRNA（圖2D）。此外，所有實驗驗證的條目和預測條目都可以自由地下載。
討論：
綜上所述，ncFO數據庫在以下幾個方面具有獨特的創新:（一）提供了實驗證實的ncRNA-鐵死亡關聯關系；（二）提出了基于ncRNA與鐵死亡基因的調控和共表達的“預測工具”；（三）提供在線的分析平臺，方便用戶對鐵死亡相關ncRNA的搜索、查詢和在線分析。作者將繼續收集鐵死亡相關ncRNA的文獻報道，對數據庫定期更新。此外，數據庫還將添加其他實用工具來改進數據庫，例如收集靶向鐵死亡相關ncRNA的小分子集合。ncFO數據庫為科研人員研究鐵死亡提供一個可靠、方便的平臺，輔助識別藥物靶點，最終有助于癌癥的治療。
