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與癌癥相關的高死亡率的主要原因之一是缺乏可靠的早期檢測方法和/或不準確的診斷，比如某些蛋白質生物標記物。無細胞核酸（cfNA，例如循環lncRNA），已被提出作為一類新的潛在的癌癥診斷生物標志物。據報道，腫瘤的存在與癌癥患者血液中lncRNA異常水平密切相關，研究者一直在積極研究它們作為可靠的癌癥生物標志物的潛力。今年6月下旬剛剛發表在npj Precision Oncology（IF=10.092）的一篇文章，全面的概括了循環lncRNA作為早期癌癥診斷的潛在生物標志物的發展中所取得的進展和遇到的挑戰。
生物標志物現狀
目前大多數可用的癌癥生物標志物是蛋白質或肽基生物分子（如糖蛋白），它們在組織或血液中的水平的變化可能表明了癌癥等疾病的發展。例如，乳腺腫瘤組織通常被評估雌激素受體（ER）的存在，以確定其ER陽性或ER陰性狀態。然而，據報道一些生物標記物是不可靠的，因為它們會產生大量的假陽性和/或假陰性的結果。傳統的血清學生物標志物，如CA153、CA125、CA27.29和CEA，由于特異性和敏感性較差，仍存在爭議。某些蛋白質生物標記物的可靠性較差，部分原因是該生物標記物本身的性質。蛋白質和多肽的檢測確實依賴于抗體的使用，這些抗體可能針對或不針對所需的標記，因為抗體識別的表位可能存在于其他組織上。另一個問題是需要進行實際的組織活檢。這種侵入性和不便捷的技術可能會癌癥患者的整個治療診斷程序產生潛在的阻礙。因此，目前需要開發非侵入性非蛋白生物標志物。
循環長鏈非編碼RNA（lncRNAs）在血液中的高穩定性和對核酸酶介導的降解的敏感性較差，使得它們似乎比其他循環核酸更可靠。與循環腫瘤細胞（CTCs）、細胞游離DNA（cfDNA，包括循環腫瘤DNA、ctDNA）和外泌體相比，lncRNA在循環中的高穩定性和相對豐度可能使其成為更可靠的癌癥生物標志物。例如已經在肝癌、結直腸癌、胃癌和前列腺癌等多種癌癥中檢測到的一些基于血液的lncRNA可作為可靠的診斷/預后標志物。
循環中lncRNA水平的變化與癌癥的發展特別相關
大多數癌癥組織樣本具有lncRNA水平變化。例如，MALAT-1被證明在包括肺和前列腺腫瘤在內的各種癌癥組織中表達上調，并且其可以反映非小細胞肺癌的存在，特異性為96%。與健康受試者相比，前列腺癌患者血漿中lncRNA MALAT-1的數量也顯著增加，其特異性也達到84.8%。一些循環lncRNA具有比傳統糖蛋白標記物更高的診斷性能。例如，循環中的H19和RP11-445H22.4已被報道為比CEA和/或CA153更可靠地診斷乳腺癌。但是許多循環lncRNA在單獨使用時的診斷性能仍然相對較差。據報道，一些lncRNA對特定癌癥類型的敏感性較差或特異性較差，影響了其作為診斷生物標志物的潛力。例如，對105名肺癌患者和65名健康受試者的全血樣本進行了比較分析，發現癌癥患者的血液中MALAT-1水平下降，而肺癌組織顯示MALAT1表達量較高，這可能歸因于超過一般水平的lncRNA一旦進入循環就會被降解，因為一些研究報道腫瘤的發生通常與血液中較高的RNAse活性有關，導致循環lncRNAs降解可能在癌癥患者中增加。因此，在大多數個體循環lncRNA成為可靠的以血液基礎的癌癥生物標志物之前，需要顯著的改進。
目前常用的解決辦法更傾向于結合多個循環lncRNA的診斷價值。例如，Hu等人在非小細胞肺癌中整合了lncRNAs SPRY4-IT1、ANRIL和NEAT1的研究，獲得了特異性為92.3%，敏感性為82.8%，以及AUC（ROC）為0.876。同樣地，由三個lncRNA（PTENP1、LSINCT-5和CUDR）組成的signature在胃癌診斷研究中顯著優于CEA和CA19-9。也就是說，由幾種基于血液的lncRNA組合的signature比大多數個體循環的lncRNA提供了更好的診斷性能，而新技術的出現將為更好地檢測人類生物液體中的lncRNA鋪平道路。
循環lncRNA作為癌癥治療的潛在治療藥物/靶點
外泌體的脂質結構可以與目標細胞的質膜融合，并釋放其內容物，包括lncRNA。因此，循環中的lncRNAs可能會像組織中的lncRNAs一樣構成真正的治療靶點，涉及四個主要的應用領域：癌癥預防、癌癥診斷、癌癥預后、癌癥治療（圖1）。治療性抑癌因子lncRNA可能作為一種基于外泌體的配方，通過循環擴散到全身，治療原發性和繼發性腫瘤。如果一些循環中的lncRNAs在體內確實被證明具有抑癌特性，那么它們也可能在癌癥形成之前被攝取，用于癌癥預防目的，類似于抗氧化物（圖1）。
有趣的是，對報道最多的循環lncRNA及其與某些癌癥的特異性關聯的綜合分析似乎揭示了一些循環lncRNA普遍存在的模式，它能夠反映多種癌癥，特別是在解剖學和/或胚胎學上很接近的器官中（圖2a和b）。然而，也有一些例外，循環的lncRNA不一定在腫瘤發生時根據器官位置或其胚起源（如內胚層、中胚層、外胚層）而發生改變。例如，與生殖相關的器官（如前列腺、乳房）中與癌癥相關的循環lncRNA可能不遵循這種解剖/胚胎模式，因為通常情況下生殖器官不在胚胎發生過程中發育，但是在健康的成年人中，它們似乎是一些被最廣泛報道的癌癥相關lncRNA的主要來源，例如PVT1和MALAT1主要在卵巢中表達，而PTENP1主要表達于健康男性的睪丸中（圖2c）。
循環lncRNA及其與RNA結合蛋白的關聯
雖然RNA結合蛋白一旦到達血液，可能不會與循環中的lncRNA相互作用，但它們可能在分泌之前與腫瘤細胞內的lncRNA結合，并可能積極促進致瘤過程。許多與lncRNA相互作用的RNA結合蛋白也被描述為“oncofetal”（癌胎）。對現有數據庫的系統分析后發現相同的一組蛋白質，始終與最多報道的癌癥相關lncRNA相互作用（圖3a和b）。這些蛋白大多數與失調導致的癌癥形成有關，特別是IGF2BP3、FUS和eIF4A3。雖然其他RNA結合蛋白似乎不太經常被癌癥相關的lncRNA招募，但它們仍可能發揮泛致瘤特性，圖3c展示了假定的泛癌癥多聚RNA結合蛋白復合物，顯示了癌癥相關lncRNA最常招募的蛋白質之間的不同相互作用。
小結與展望
不同于蛋白質，癌癥相關lncRNA的穩定性更適用于癌癥的篩查和檢測。越來越多的研究表明，可能所有的循環lncRNA反映了不止一種癌癥，而且每種癌癥類型或者亞型都沒有獨特的生物標志物。特別是有研究表明，癌癥患者血液循環中lncRNA水平的變化可能是由于身體對腫瘤和腫瘤存在的一般病理生理反應，而不是由于腫瘤本身的直接分泌物。這也可以解釋為什么循環lncRNA水平與癌癥組織lncRNA水平之間有時缺乏相關性。因此，循環中的lncRNA實際上可能反映了腫瘤的存在。在這種情況下，很可能在不久的將來會發現泛癌癥循環生物標志物。總的來說，雖然循環lncRNA的研究仍處于早期階段，但世界范圍內對lncRNA的興趣日益增長，以及新技術的出現，以提高其檢測和特異性。不可否認，臨床應用的潛力增加了有一天發現可靠的血液生物標志物的機會，這將允許早期和準確地發現任何類型的癌癥。
