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非小細胞肺癌的臨床實效研究[outcomes research]
當隨機臨床試驗（randomised clinical trial, RCT）不可行，或目前無法獲得RCT數(shù)據(jù)的情況下，通常可以利用真實世界數(shù)據(jù)（real-world data, RWD）來構(gòu)建合成對照組（synthetic control arms, SCA）進行比較研究。今天給大家分享一篇2022年6月17日發(fā)表在nature communications（IF=14.919）上的文章，利用CGDB數(shù)據(jù)庫（Clinico-Genomic Database）的 RWD數(shù)據(jù)，證明了普拉塞替尼（pralsetinib）相對于其他療法在非小細胞肺癌中的相對有效性。
一 研究背景
免疫檢查點抑制劑和分子靶向治療的出現(xiàn)改變了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療現(xiàn)狀。隨機試驗顯示，在EGFR和ALK驅(qū)動的NSCLC中，靶向治療比標準的免疫治療和化療免疫治療更有優(yōu)勢。隨著晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）被越來越多地分為罕見的癌基因驅(qū)動亞型，進行隨機試驗變得具有挑戰(zhàn)性。
利用真實世界數(shù)據(jù)(RWD)構(gòu)建單臂試驗（single-arm trials）為比較數(shù)據(jù)提供了一種選擇。然而，非隨機治療比較有可能存在偏差。ARROW是一項多隊列、開放標簽、I/II期研究(NCT03037385)，該研究表明，普拉塞替尼(pralsetinib)是一種高效的選擇性RET抑制劑，對從未接受治療的晚期RET融合陽性NSCLC患者有效。以RET融合陽性的aNSCLC單臂試驗（NCT03037385）中的pralsetinib為例，研究者證明了與派姆單抗單藥治療和派姆單抗聯(lián)合化療RWD組相比的相對生存獲益。定量偏倚分析表明，RWD與試驗比較的結(jié)果對于數(shù)據(jù)缺失、RWD的潛在較差結(jié)果和殘差混淆是穩(wěn)健的。
總的來說，這項工作研究了pralsetinib的相對有效性，通過比較RET融合陽性患者在ARROW試驗中接受一線(1L) pralsetinib的結(jié)果，與來自真實數(shù)據(jù)(RWD)的合成對照實驗(SCAs)。該研究提供了支持普拉塞替尼作為RET融合陽性的aNSCLC一線治療的證據(jù)。研究中所進行的潛在偏倚的量化可作為此類性質(zhì)的未來研究的模板。
二 主要結(jié)果
人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征
CGDB數(shù)據(jù)庫中RET融合陽性的1L最佳療法（BAT）共有10名患者，基準患者特征見表1。在性別、東部合作腫瘤組(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)(PS)評分和種族方面，觀察到pralsetinib和臨床基因組數(shù)據(jù)庫(CGDB)隊列之間存在顯著的不平衡（SMD[標準化平均差異]>0.6）。
對于1L中pralsetinib和EDM pembrolizumab隊列的比較共有795名患者，1L中pralsetinib和EDM pembrolizumab化療隊列的比較共有1379名患者：pralsetinib試驗隊列109人，pembrolizumab EDM隊列686人，pembrolizumab與化療EDM隊列1270人。患者的臨床和人口統(tǒng)計學(xué)特征見表2。正如預(yù)期的那樣，相對于pralsetinib隊列，兩個對比的RWD（real-world data）隊列中都有更多的吸煙者（表2）。
效果比較
CGDB RET融合陽性比較。在給定樣本量的情況下，作者對ARROW和CGBD隊列進行了未經(jīng)調(diào)整的比較。pralsetinib與CGDB RET融合陽性1L BAT隊列的未經(jīng)調(diào)整比較顯示，pralsetinib與較高的TTD、OS和PFS相關(guān)。風(fēng)險比(hr) TTD為0.71 (95% CI[置信區(qū)間]，0.34-1.48)，OS為0.45 (95% CI, 0.16-1.25)，PFS為0.71 (95% CI, 0.32-1.55); 然而，這些關(guān)聯(lián)受到樣本量的限制(N= 10)。
Pembrolizumab單藥治療EDM比較。在反概率治療加權(quán)（IPTW）之后，基于SMDM<0.1的保守截止值，在pralsetinib和pembrolizumab隊列之間的比較中，性別、ECOG PS、初始診斷時間和診斷時的分期都達到了足夠的平衡（表3）。年齡、吸煙史和種族顯示了剩余的不平衡，盡管所有的SMD都<0.25，這也被認為是一個合理的平衡閾值。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移變量仍然不平衡（SMD=0.241），但ARROW和EDM對轉(zhuǎn)移病例的記錄不同。pembrolizumab組的ESS為115。對于pralsetinib試驗隊列和EDM 1L pembrolizumab隊列之間的比較，經(jīng)IPTW調(diào)整后，pralsetinib與明顯較高的TTD、OS和PFS有關(guān)。調(diào)整后的HRs為TTD 0.49（95%CI，0.33-0.73），OS 0.33（95%CI，0.18-0.61），PFS 0.47（95%CI，0.31-0.7）。
Pembrolizumab和化療EDM比較。對于pralsetinib和EDM pembrolizumab與化療組的比較，經(jīng)過IPTW調(diào)整后，在年齡、吸煙史、種族、性別、ECOG PS、初始診斷時間和基于SMD<0.1的診斷階段方面實現(xiàn)了平衡（表3）。事實上，只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，似乎有殘留的不平衡。pembrolizumab和化療組的ESS為217。對于pralsetinib試驗隊列和EDM 1L pembrolizumab與化療隊列之間的比較，經(jīng)IPTW調(diào)整后，pralsetinib與明顯較高的TTD、OS和PFS有關(guān)。調(diào)整后的HRs為TTD 0.5（95%CI，0.36-0.7），OS 0.36（95%CI，0.21-0.64），PFS 0.5（95%CI，0.36-0.7），如圖1所示。由于樣本量的考慮，沒有執(zhí)行與CGDB RET融合陽性1L BAT隊列進行比較的敏感性分析。
敏感性分析-關(guān)于基線協(xié)變量的數(shù)據(jù)缺失假設(shè)的定量偏差分析（QBA）
在派姆單抗隊列中，294例(30%)患者的ECOG PS缺失，而在派姆單抗聯(lián)合化療隊列中，449例(26%)患者的ECOG PS缺失。多重歸算ECOG PS評分后，將pralsetinib與EDM pembrolizumab和pembrolizumab與化療進行1L比較，pralsetinib仍與顯著較高的OS相關(guān)，調(diào)整后的HRs分別為0.38 (95% CI 0.21-0.67)和0.37 (95% CI 0.21-0.64)。
假設(shè)ECOG PS的非隨機缺失，進行了基于臨界點的偏倚分析。由于在比較pralsetinib與pembrolizumab或pembrolizumab與化療的OS時都沒有發(fā)現(xiàn)臨界點，這表明調(diào)整后的HR對基線ECOG PS的隨機缺失的極端偏差是穩(wěn)健的。MAR（隨機缺失的數(shù)據(jù)）和MNAR（非隨機缺失的數(shù)據(jù)）分析表明，與主要分析相比，這部分結(jié)果對標準多重歸因下測量的基線協(xié)變量的缺失性假設(shè)總體上也是穩(wěn)健的。
敏感性分析-轉(zhuǎn)移的影響
EDM派姆單抗隊列有365例(53.2%)患者沒有記錄轉(zhuǎn)移，EDM派姆單抗聯(lián)合化療隊列中也有582例患者(45.8%)有很大比例沒有轉(zhuǎn)移記錄。基于IPTW分析，包括傾向評分模型中的轉(zhuǎn)移，與派姆單抗隊列比較，pralsetinib的TTD為0.59 (95% CI, 0.38-0.93)， OS為0.29 (95% CI, 0.15-0.57)， PFS為0.45 (95% CI, 0.29-0.71)，而與派姆單抗與化療隊列比較，TTD為0.42 (95% CI, 0.30-0.60)， OS為0.31 (95% CI 0.17-0.54)， PFS為0.38 (95% CI, 0.26-0.54)，仍顯著優(yōu)于pralsetinib。
敏感性分析-未測混雜的QBA
在圖2中，作者繪制了1L普拉塞替尼vs EDM 1L派姆單抗和1L普拉塞替尼vs EDM 1L派姆單抗化療對比的偏倚曲線。繪制了一個混雜因素與生存和分配治療相關(guān)的值范圍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普拉塞替尼與派姆單抗比較的未混雜效應(yīng)估計在風(fēng)險比(RR)量表上等于1。在圖2B中，對于普拉塞替尼和派姆單抗與化療的比較，黑色曲線繪制在估計點0.37 (95% CI 0.21-0.67)。RR量表上的e值，1L普拉塞替尼與EDM 1L派姆單抗比較為3.31，與EDM 1L派姆單抗與化療比較為3.37。在測量的協(xié)變量中，觀察到年齡與結(jié)果OS的相關(guān)性最高，與暴露的相關(guān)性最高的是吸煙史。因此，與偏差圖一致，這一結(jié)果對未測的混雜因素是穩(wěn)健的。
敏感性分析-RWD性能較差的風(fēng)險比魯棒性QBA
比較1L普拉塞替尼和EDM 1L派姆單抗組，在轉(zhuǎn)換閾值時，EDM 的OS曲線遠高于KEYNOTE-42組(圖3A)，后者的中位OS為16.7個月(95% CI 13.9-19.7)。未轉(zhuǎn)化的真實EDM隊列的中位OS為19.17個月(95% CI 10.22-NA)，IPTW調(diào)整后的HR為0.35 (95% CI 0.19-0.64)，在轉(zhuǎn)化閾值時，中位OS為32.58個月(95% CI 17.38-NA)，IPTW調(diào)整后的HR為0.53 (95% CI 0.29-0.96)。比較1L普拉塞替尼與EDM 1L派姆單抗化療隊列，在轉(zhuǎn)換閾值時，EDM OS曲線高于KEYNOTE-189(圖3B)， KEYNOTE-189的中位OS為22個月(95% CI 19.5-25.2)。未轉(zhuǎn)化EDM隊列的中位OS為15.75個月(95% CI 12.46-31.36)，IPTW調(diào)整后的HR為0.37 (95% CI 0.21-0.65)，在轉(zhuǎn)化閾值時，中位OS為25.20個月(95% CI 19.94-NA)，IPTW調(diào)整后的HR為0.56 (95% CI 0.32-0.99)。
三. 總結(jié)
本研究直接比較了pralsetinib與現(xiàn)實生活中其他一線治療aNSCLC的OS、PFS和TTD結(jié)果。實現(xiàn)了兩個目標，首先通過從RWD構(gòu)建一個用于ARROW研究的合成控制實驗來調(diào)查普拉塞替尼的有效性，其次展示多種定量偏差分析(QBA)方法的應(yīng)用來量化一些潛在的偏倚來源，以評估結(jié)果估計的穩(wěn)健性(圖4)。
參考文獻
1. Popat, S., et al., Addressing challenges with real-world synthetic control arms to demonstrate the comparative effectiveness of Pralsetinib in non-small cell lung cancer. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 3500.
