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先兆子癇是妊娠期非常常見的疾病，每年全球大約有14% 的孕產婦死亡是由它引起的，它是孕產婦死亡的第二大原因。美國斯坦福大學的研究團隊在《Nature》發表了題為“Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA”的論文，提出血液循環細胞游離RNA（cell-free RNA，cfRNA）這種無創液體活檢可以在孕早期預測先兆子癇。
論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04410-z
該研究通過對199名孕婦的404份血液樣本進行游離RNA測序，平均測序深度54層，經過差異表達分析，鑒定并驗證了與先兆子癇相關的cfRNA轉錄組差異。數據分為三部分，一部分用于發現差異基因，剩下兩份數據用于驗證發現。圖1展示了數據的臨床特征，包括采樣時間及是否患有先兆子癇。圖1c通過比較后來出現子癇前期伴有或不伴有嚴重癥狀的母親，確定了503對差異表達基因，由于與先兆子癇發作的時間相關的癥狀嚴重程度沒有顯著差異，說明對先兆子癇有和沒有嚴重癥狀的觀察結果不會被先兆子癇發作類型的差異所掩蓋。
圖1，a，整個妊娠期(左)和分娩后(右)匹配的樣品采集時間。b，母親特征(P = 0.02，比較發現隊列中的 BMI)。c，匹配的妊娠年齡與先兆子癇發病時間。d，分娩時的妊娠年齡
研究發現544個與先兆子癇相關的基因，見圖2b。這些基因的差異表達模式，在驗證組與發現組中具有一致性（圖2c）。圖2e展示了大約13% 的 差異表達基因具有組織或細胞類型特異性。 進一步的分析試圖了解它們來自哪種細胞類型， 以及它們的基本生物學特征，特別是免疫系統細胞，神經肌肉細胞，內皮細胞，并將其與先兆子癇的生物學原因聯系起來。
圖2：a，在 log 2(FC) = ± 1處具有虛線的 DEG (n = 544)的 log 2(FC)的分布。b，在妊娠20周之前，盡管癥狀嚴重程度，先兆子癇發作亞型和分娩時的胎齡(GA)存在差異，但 DEGs 的一個子集可以分離先兆子癇(PE)和血壓正常的樣品。c，發現組和驗證組之間的差異基因表達散點圖。d，與血壓正常的樣本相比，先兆子癇的 DEGs 可以描述為妊娠期先兆子癇增加(橙色)或減少(深藍色)。e，與人類蛋白質圖譜(HPA)和增強的 Tabula Sapiens (TSP +)圖譜相比，13%的基因具有細胞特異性表達。
上述基因在妊娠早期、子癇癥狀出現數月之前（孕周小于12周）就表現出與健康人顯著的差異表達，且保持穩定，與先前涉及先兆子癇的基因有部分重合。這些差異表達基因主要富集在與母體器官健康相關的細胞和組織中，其中表達下調的基因主要富集在免疫系統中，表達上調的基因主要富集在神經、肌肉、內皮和免疫系統中。
在妊娠早期，我們觀察到先兆子癇患者，不管發病類型或癥狀嚴重程度，胎盤相關的信號減少。同時，與血壓正常的樣品相比，血小板和內皮細胞驅動先兆子癇樣品中 cfRNA 的變化，以及具有和不具有嚴重癥狀的先兆子癇個體之間的變化，尤其是在妊娠20周之前。
該研究還確定了由18個基因構成的集合，這組基因可以構成一個診斷篩選的基礎，以幫助了解誰處于危險之中。圖3a展示模型訓練后最終的AUC達0.99。通過對妊娠5~16周的孕婦進行液體活檢，檢測這18個基因的表達譜，可在出現臨床癥狀之前數月就能識別有先兆子癇風險的孕婦。通常先兆子癇發病時間是在懷孕中后期，在懷孕20周后，采用該方法，早在12周前就看到了信號。然而這僅是實驗室研究結果，要真正了解是否有臨床價值，必須進行一個大規模的盲法試驗。
圖3：a不同數據集預測先兆子癇的AUC曲線。b，預測所用基因在發現集及兩個驗證集之間的的基因差異表達
圖4a展示了先兆子癇的差異基因可以很好地分為四個縱向趨勢，兩組(第1組和第3組)描述了217個基因(44%)的變化趨勢隨時間保持穩定，與整個妊娠期沒有嚴重癥狀相比，在先兆子癇中持續增加(第1組)或減少(第3組) ，并且趨向于產后沒有變化。相比之下，第2組和第4組(286個基因，56%)在妊娠中期改變體征，在重度先兆子癇中開始稍微增加(組2)或減少(組4,) ，然后妊娠23周及更晚轉為減少(組2,)或不變(組4,)。
圖4 a，有與沒有嚴重癥狀的先兆子癇患者的差異基因分組，b，8個器官和對應細胞類型的差異基因，三條線分別是沒有先兆子癇，以及先兆子癇癥狀是否嚴重
對上述四組中每一組富集的細胞類型和來源組織的分析顯示，嚴重先兆子癇的基因差異增加是由內皮細胞和后天免疫系統(骨髓)的貢獻驅動的。相比之下，妊娠期改變體征的基因富集于先天性免疫細胞類型(例如，第2組的粒細胞和嗜中性粒細胞，第4組的胸腺)，這表明先兆子癇是一個具有多元的疾病，具有不同的生物學根源。
圖4b討論了以非侵入性方式監測器官健康的可能性。重點研究了與子癇前期表現相關的8個器官系統(圖4b) ，其后果包括蛋白尿、肝功能受損、腎功能衰竭和癲癇。比較八個器官系統的器官和細胞類型的妊娠變化反映了先兆子癇的多因素性質，并提供了一個可能的手段來全面監測孕產婦器官健康。
總結：該研究提出了一種非侵入性的方法，以在孕早期對先兆子癇進行早篩，并監測母親的特定器官損害的風險。之后經過在大樣本量，種族多樣化人群的對照臨床研究中，對該研究的發現進一步驗證，cfRNA檢測可以幫助發現和管理有先兆子癇風險的個體。該研究提供了分子證據，支持目前對先兆子癇發病機制的生理學理解:分別是早期異常胎盤和全身內皮功能障礙。總之，這些結果形成了一系列臨床試驗的基礎，可以用來幫助實時描述和分層先兆子癇的發病機制，從而輔助產科護理。
