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一個正常的癌癥免疫循環是對免疫檢查點抑制劑做出具有臨床響應的先決條件。只有當循環的每一步都被激活并正常運行時，免疫檢查點抑制劑才會誘導有意義的免疫反應。
理想情況下，治療應考慮癌癥免疫循環的每一個步驟，并提供個性化的治療方法，從而適應個別患者特定癌癥免疫循環的功能障礙。
癌癥免疫循環包括啟動臨床有效的T細胞介導免疫應答的幾個步驟：
① 腫瘤細胞釋放抗原；
② 抗原提呈細胞（APC）的抗原攝取；
③ 通過淋巴管系統將APCs運送至局部淋巴結；
④ 抗原呈遞給局部淋巴結中的幼稚T細胞；
⑤ 局部淋巴結中T細胞的激活；
⑥ T細胞通過血流到達局部腫瘤部位；
⑦ 腫瘤微環境中T細胞介導的免疫應答。
癌癥免疫循環的所有步驟都需要正常運作，以產生有效的免疫應答。但在癌癥患者中，癌癥免疫循環可能受損，缺乏有效的抗腫瘤免疫，從而導致癌癥的發展和進展。
其中，局部淋巴結中T細胞啟動受損——免疫檢查點信號傳導，可導致癌癥免疫周期受損。
相應地，免疫檢查點阻斷，阻斷T細胞激活的抑制信號，在治療癌癥中已經顯示出巨大的成功，但是腫瘤細胞它從來不按套路出牌！這也是為什么免疫治療獲益僅僅局限于一小部分患者。
正常情況下，細胞死亡是維持組織機能和形態所必需的，包括細胞主動死亡——程序性死亡、細胞凋亡和細胞被動死亡即細胞壞死。但是，腫瘤細胞就比較雞賊，它會想盡一切辦法和方式逃避“制裁”，免疫逃逸就是重要的一環。
什么是腫瘤免疫逃逸？
腫瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）最早起源于20世紀70年代的Burnet等人提出的免疫監視學說（Immune surveillance theory），認為機體的免疫系統可以對“非己”的突變細胞發揮監視作用，并可通過細胞免疫機制特異性地清除，以保持機體內環境的穩定。然而，腫瘤細胞可以通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖的現象。當突變細胞在各種因素的作用下逃脫機體免疫系統的監視時，便可在體內迅速分裂增殖，加速腫瘤的惡化。
導致直接逃逸的機制包括：
? 腫瘤下調表達腫瘤抗原：腫瘤通過下調腫瘤特異性抗原或相關抗原的表達，逃避T細胞的特異性免疫識別。
? 腫瘤自身的弱免疫原性：免疫原性較強的腫瘤細胞可以誘導有效的抗腫瘤免疫應答而易被清除，但是，免疫原性相對較弱的腫瘤細胞則能逃脫免疫系統的監視而選擇性地增殖。
? 腫瘤抗原的封閉：腫瘤細胞可釋放出可溶性抗原分子，與抗腫瘤抗體結合形成復合物，與Fe受體結合，這種對抗腫瘤抗體的消耗和對Fe受體的封閉妨礙了免疫細胞發揮ADCC效應。
? 腫瘤細胞低表達MHC分子：MHC I類分子提呈功能的缺乏常常是導致腫瘤免疫逃逸的主要原因之一，并且大多實體瘤均不表達MHC Ⅱ類分子，因此不能有效激活T輔助細胞。
? 腫瘤細胞缺乏共刺激分子：即使腫瘤細胞可以通過其表面的MHC分子將腫瘤抗原直接提呈給T細胞，但由于缺乏共刺激信號，也不能激活T細胞，導致T細胞免疫無應答甚至誘導耐受。
? 腫瘤凋亡制止：Fas屬于TNF受體家族，與其配體FasL結合能介導細胞凋亡。一方面腫瘤細胞本身只表達少量或不表達Fas，使其可以免受自身或免疫細胞的攻擊，另一方面腫瘤細胞通過主動表達FasL對浸潤的Fas陽性的效應細胞進行殺傷。
腫瘤還可以通過起腫瘤微環境為其免疫逃逸提供便利：
l 腫瘤相關免疫抑制因子：包括轉化生長因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10）、前列腺素E2（PDE2）、B7-Hs共抑制分子、趨化因子、代謝酶等。
l 腫瘤相關免疫抑制性細胞：
（1）調節性T細胞（Treg）：是一個異質性的群體，腫瘤微環境中的趨化因子通過Treg的受體CCR4，將胸腺、骨髓、淋巴結及外周的自然產生Treg募集至腫瘤進而抑制免疫。
（2）腫瘤相關巨噬細胞（TAM）：在肝癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤組織中，非但不能清除腫瘤，反而主動抑制機體免疫應答，在腫瘤發生發展和轉移中起了“幫兇”的作用。
（3）髓系來源的抑制性細胞（MDSC）：能表達多種促血管生成因子，直接促進腫瘤血管形成，同時能通過高表達的ARG1、iNOS和ROS抑制T細胞介導的適應性抗腫瘤免疫以及NK與巨噬介導的天然抗腫瘤免疫。
l 炎癥反應：免疫細胞能夠通過向腫瘤微環境釋放多種活性因子促進癌癥的進展，這些因子包括：促進腫瘤增殖的生長因子、抑制腫瘤凋亡的生存因子、促腫瘤血管生成因子、促進組織重塑以及腫瘤侵襲轉移的基質蛋白酶、促進上皮間質化的誘導因子等。
在某些腫瘤類型中，炎癥反應在早期細胞癌變階段就已出現，并參與促進腫瘤的發生。組織局部微環境，通過調節炎癥網絡或“炎癥的內容”，決定了炎癥究竟是起著清除還是幫助腫瘤的作用。還有重要的一點，不同細胞亞群之間的相互通信使腫瘤組織能夠增殖、遷移和逃避免疫反應。
所以，腫瘤進化成免疫“隱形人”，又給自己創造了有利的環境，問題來了：
我們怎么能從多樣本大數據中探究免疫逃逸的軟肋？
如何找到一種方式預測患者適合的個性化治療方向？
療效好的患者有哪些特點，療效差的患者又是如何敗給了免疫逃逸？
針對免疫逃逸該如何生信？
不需要“頭大”，小編已經擬好了解決方案，不過數量有限。
還需思量一下的，最多有24小時，明天公開思路整理。
