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腫瘤微環境在腫瘤進展、免疫逃逸和免疫治療應答中起著重要作用。最近的研究表明，鐵死亡在腫瘤的促進和抑制中發揮著雙重作用，并影響化療、放療和免疫治療的療效。鐵死亡是一種鐵依賴的細胞死亡，其特征是細胞內活性氧的積累。這一過程依賴于腫瘤微環境中損傷相關分子模式的釋放和由鐵死亡細胞損傷引發的免疫反應。調控鐵死亡可以抑制多種癌癥的細胞遷移、侵襲和增殖。今天要跟大家分享的這篇文章于今年4月發表在Frontiers in Immunology（IF=7.561）。
Identification and Validation in a Novel Quantification System of Ferroptosis Patterns for the Prediction of Prognosis and Immunotherapy Response in Leftand Right-Sided Colon Cancer
一種旨在預測左右側結腸癌預后和免疫治療反應的新型鐵死亡模式定量系統的鑒定和驗證
背景
結腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，其發病率僅次于胃癌和食管癌，并與高死亡率相關。全球每年約有90萬人死于結腸癌，約占癌癥相關死亡總數的10%。根據結腸的解剖結構，結腸癌可分為左側或右側結腸癌。既往研究表明，原發腫瘤部位是結腸癌的獨立預后因素，可作為制定治療策略的基礎。因此，了解左側和右側結腸癌之間的細胞和分子生物學機制是推進腫瘤治療的關鍵。本研究旨在建立一個新的量化系統的鐵死亡模式和全面分析鐵死亡評分（FS）和免疫細胞浸潤（ICI）特征、腫瘤突變負荷、預后和治療敏感性在左側和右側結腸癌。本研究揭示了對鐵死亡亞型的評估將有助于深入了解左側和右側結腸癌的異質性。鐵死亡模式的定量在預測ICI特征、預后和個體化免疫治療策略中發揮了不可忽視的作用。
結果
1.左側結腸癌和右側結腸癌中鐵死亡相關基因的遺傳變異
鐵死亡相關基因（FRGs）在左側結腸癌（LCC）和右側結腸癌（RCC）中有普遍的CNV改變，并且大多數都集中在拷貝數的缺失上，而近一半的FRGs的CNV擴增頻率更高（圖1A）。在399個樣本中，有297個攜帶FRG突變，突變頻率為74.44%。其中，TP53的突變頻率最高（圖1B）。為了確定上述遺傳變異是否影響LCC和RCC中mRNA的表達，作者分析了正常組織和腫瘤組織中mRNA的表達水平，發現CNV可能介導了FRG表達的差異。與正常組織相比，擴增頻率較高的腫瘤組織中FRGs的表達顯著增加，反之亦然（圖2D）。此外，FRG在正常組織和腫瘤組織中的表達具有高度異質性，說明FRG的差異表達在LCC和RCC的發生發展中起著重要作用。
2.鐵死亡亞型具有獨特的免疫浸潤特性和生物學行為
具有相同預后影響的FRG之間存在顯著的正相關；預后有利的FRGs與不良的FRGs之間存在顯著的負相關（圖2A）。將樣本基于不同FRG表達模式的進行聚類分析，確定了2個與鐵死亡相關的表型（圖2B）。預后分析顯示，與鐵死亡B相比，鐵死亡A的預后更好（圖2C），且FRGs在兩個亞型中存在差異表達（圖2D）。鐵死亡亞型間存在顯著的免疫細胞浸潤差異（圖2E）。GSVA分析結果顯示，腫瘤干細胞和基質相關信號在鐵死亡B中顯著富集，這些信號包括非典型的Wnt信號通路、Hedgehog信號通路、TGF-β信號通路和細胞外基質（ECM）受體相互作用（圖2F和G）。
3.鐵死亡表型相關的差異表達基因聚類患者更穩定地量化鐵死亡模式，以更好地預測預后
為了研究每個鐵死亡表型的潛在生物學行為，作者進一步將樣本分為三個與死亡表型相關的DEG聚類表型（圖3A）。其中，A基因簇中的患者預后最好（圖3B）。基因簇A的患者多來自于鐵死亡A表型，而基因簇B和C的患者預后相對較差的患者屬于鐵死亡B表型（圖3C）。在不同的基因簇中，FRG的表達存在顯著差異（圖3D）。作者使用PCA來量化LCCs和RCCs中的鐵死亡模式，并定義為FS。接下來，將所有患者分為HSG和LSG，評估了FS在預測預后中的價值。與HSG組患者相比，LSG組患者的預后更好（圖3E-I和K-L）。由于DEGs在免疫相關通路中顯著富集，作者探索了FS和ICI之間的關系，發現FS與大多數浸潤的免疫細胞呈顯著正相關（圖3J）。
4.鐵死亡評分與腫瘤突變負荷和基因組不穩定性顯著相關
HSG中的TMB顯著高于LSG中的TMB（圖4A）。FS和TMB之間存在正相關關系（圖4B）。不同MSI分子亞型之間的FS有顯著差異。MSI-H亞型的中位FS顯著高于其他兩個亞型MSS和MSI-L（圖4C）。HSG中較大一部分患者屬于MSI-H亞型，預后較差，而LSG中幾乎所有患者都屬于MSS和MSI-L亞型，預后較好（圖4D）。高TMB組和低TMB組患者的預后有顯著性差異（圖4E）。進一步，低FS和低TMB聯合治療的患者表現出很大的生存優勢（圖4F），且HSG中這些基因的突變頻率普遍高于LSG中（圖4G，H）。
5.鐵死亡評分在預測免疫治療療效方面有很大的潛力
HSG與LSG間具有顯著的耐藥差異（圖5A-G）。對于免疫抑制檢查點基因，HSG中免疫抑制檢查點基因的表達均高于LSG（圖5H-M）。此外，FS在預后和免疫治療療效方面展示出更大的預測潛力（圖6）。
6.根據鐵死亡評分，確定ALOX5為預后關鍵基因
為了進一步分析關鍵基因，作者利用WGCNA構建了一個基因共表達網絡，以識別與FS相關性最高的模塊（圖7A-D）。最終識別到ALOX5，并且在蛋白水平， ALOX5在腫瘤組織中的表達明顯高于正常組織（圖7E），ALOX5的高表達均與不良預后相關（圖7F和G）。
小結
本研究全面探討了結腸癌中鐵死亡與ICI之間的關系。鐵死亡亞型的鑒定將有助于深入了解左右結腸癌的異質性，建立了一個量化鐵死亡模式的系統，可以作為預測預后和免疫治療反應的有效生物標志物。鑒定的關鍵基因ALOX5也表現出良好的預測能力。該研究為鑒定鐵死亡免疫表型、預測預后以及在結腸癌中提供個體化免疫治療提供了一種新工具。
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