掃碼聯系客服
早發現，早治療！這句經典的話大家肯定經常聽到，這也是研究人員致力于診斷模型的開發，早篩marker識別的原因之一。阿爾茨海默病是一種神經系統退行性疾病，然而卻沒有針對阿爾茨海默病非常有效的治療方案。針對阿爾茨海默病的微創生物標志物的探索也從未停止。今天小編就帶大家閱讀2021年10月21日發表在Frontiers in Aging Neuroscience（IF：5.702）上的一篇采用生信手段篩選阿爾茨海默病血液生物標志物的文章，看看作者是如何探索的吧！
華南地區阿爾茲海默病疑似患者的血漿β-淀粉樣蛋白、總Tau蛋白和神經纖維絲輕鏈的刻畫
Performance of Plasma Amyloid β, Total Tau, and Neurofilament Light Chain in the Identification of Probable Alzheimer's Disease in South China
文章概括
阿爾茨海默病(AD)是最常見的癡呆類型，目前尚無有效的治療方法。為了針對普通人群進行篩查，尋找一種基于血液的微創生物標志物變得至關重要，但其療效始終存在爭議。本研究旨在橫向評估血漿生物標志物(包括β-淀粉樣蛋白 (Aβ)、總tau 蛋白(t-tau)和神經纖維絲輕鏈(NfL))在檢測華南人群中潛在的AD的能力。本研究選取臨床診斷疑似為AD的患者277例，認知功能正常的健康對照組（CN）153例。血漿Aβ42、Aβ40、t-tau和NfL水平采用超靈敏免疫檢測法(SIMOA)檢測。對89例AD患者進行腰椎穿刺，檢測腦脊液(CSF)中Aβ42、Aβ40、t-tau及磷酸化(p)-tau的水平。與對照組相比，AD組血漿t-tau和NfL顯著升高(adjust p < 0.01)。使用相關性分析評估生物標志物在血漿和CSF中的一致性，發現僅血漿t-tau水平與CSF t-tau水平呈正相關。最后，通過ROC曲線，進一步評估血漿生物標志物的診斷價值，發現結合血漿t-tau和NfL水平以及年齡、性別和APOE等位基因的診斷模型在識別可能的AD方面表現最佳。總之，血液生物標志物可有效區分疑似AD患者與對照組，是一種無創、高效的AD篩查方法。
主要結果
人口特征
表1總結了可能的AD患者和CN參與者的人口學特征，包括277名可能的AD患者和153名CN參與者。平均發病年齡（AAO）為62.23歲，平均病程約為2.91年。可能的AD患者的性別比（F/M）為172/105，與CN組（99/54）相匹配（P>0.05）。同時，160名（57.8%）AD患者至少攜帶一個APOE4等位基因。可能的AD患者和CN參與者在診斷時的年齡（指抽血時的年齡）沒有明顯差異，但兩組的教育水平有明顯差異（P < 0.001）。
血漿生物標志物的差異
在校正混雜因素之前，所有檢測到的血漿生物標志物，包括Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40、t-tau和NfL，在AD組和CN組之間存在顯著差異。其中，AD組的血漿Aβ42和Aβ42/40的水平顯著低于CN組（分別為P = 0.02和P < 0.001）。同時，在可能的AD患者中，Aβ42/Aβ40、t-tau和NfL的水平呈現上升趨勢（p < 0.05；表1）。然而，校正年齡、性別和APOE等位基因，并經Bonferroni校正后，與CN組相比，AD組的血漿t-tau、NfL顯著增加（p＜0.001），而其他血漿生物標志物，包括Aβ42和Aβ40則沒有明顯差異（分別為p＝0.308和p＝0.062），Aβ42/Aβ40呈下降趨勢，但差異不顯著（p＝0.056；表1；圖1）。
血漿生物標志物與人口統計學特征之間的相關性
接下來，作者分析了血漿生物標志物和人口統計學數據之間的相關性，包括發病發病年齡（AAO）、診斷時的年齡、疾病過程和教育水平。在校正了診斷時的年齡、性別和APOE等位基因的情況下，使用偏相關分析來研究血漿生物標志物與人口統計學數據之間的關聯。此外，根據性別、家族史和APOE4等位基因的分布比較了血漿生物標志物的差異（表2）。校正診斷年齡、性別和APOE等位基因后，在可能的AD組中，Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40和t-tau與AAO無顯著關聯（P>0.05），但NfL表現出顯著的關聯（r=-0.183，P<0.001），這說明AAO越早，血漿中NfL的水平越高。相反，診斷時的年齡與血漿NfL水平之間有顯著的正相關（r = 0.235，p < 0.001）。同時，血漿NfL與病程呈正相關（r = 0.199，p < 0.001）。此外，與有陽性家族史的癡呆患者相比，沒有陽性家族史的癡呆患者的血漿Aβ42和Aβ42/Aβ40都顯著偏低。關于APOE等位基因，攜帶APOE4等位基因的患者的Aβ42/Aβ40比值和NfL明顯低于非攜帶者（分別為p = 0.033和p = 0.034），而其他血漿生物標志物在兩個亞組之間沒有明顯差異（表2）。
血漿生物標志物與神經心理學評估之間的相關性
作者進一步分析了血漿生物標志物與神經心理學評估之間的相關性，包括 簡易智力狀況檢查法（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、日常生活活動（ADL）和神經精神問卷（NPI）（表2）。在校正了年齡、性別、APOE等位基因和教育水平的情況下，用偏相關分析來研究血漿生物標志物與神經心理學評估之間的關聯。結果表明，所有血漿生物標志物均與神經心理學評估無相關性，包括 MMSE、MoCA、ADL和NPI。為了進一步分析血漿生物標志物水平與疾病嚴重程度之間的相關性，根據CDR評分將可能患有AD的患者分為三個亞組。 在不同疾病嚴重程度的患者中，血漿生物標志物沒有差異。
生物標志物在血漿和腦脊液之間的相關性
根據ATN的診斷框架，并非所有臨床診斷的疑似AD患者都與生物學定義的AD相符。具體來說，在89名接受腰椎穿刺的患者中，70名（78.7%）患者被診斷為AD連續體（A + T + N +：39例，A + T + N-：8例，A + T - N +：9例，A + T - N -：14例）。為了評估血漿生物標志物在反映腦部病理變化方面的能力，確定了可能的AD患者血漿和CSF生物標志物水平之間的相關性，如表3所示。校正了年齡、性別和APOE等位基因后，只有血漿t-tau與CSF中的t-tau呈正相關（r = 319，p = 0.003）。
血漿生物標志物的診斷性能
最后，生成ROC曲線以評估血漿生物標志物對可能的AD患者和對照組的鑒別性能（圖2）。使用最大Youden指數計算截止值及其相應的敏感性和特異性（表4）。作為一個單一的血漿生物標志物，NfL顯示出最佳的診斷功效（AUC=0.85，敏感性=73.28%，特異性=83.00%）。根據血漿生物標志物差異的結果，結合血漿t-tau和NfL的模型具有最佳的診斷效能（AUC：0.86，敏感性：83.75%，特異性：76.47%）。此外，包含年齡、性別和APOE等位基因的聯合模型顯示了區分可能的AD和CN的最佳性能（AUC ：0.89，敏感性：82.31%，特異性：83.66%），并且明顯優于其他模型（P < 0.05）。此外，作者提取了89名接受CSF生物標志物檢測的AD患者，通過ROC曲線分析了其血漿生物標志物的診斷性能。結果顯示，當血漿t-tau和NfL被納入模型后，其診斷效率優于任何單一血漿生物標志物。將年齡、性別和APOE等位基因納入模型后，兩個模型的診斷效能沒有統計學差異，但后者的AUC達到最佳（AUC=0.89，敏感性=78.65%，特異性=88.88%；表4）。
總結
文章到這里就要結束了，作者針對經典的AD生物標志物進行研究，探究通過血液獲取這些標志物是否可以對AD潛在的人群進行診斷。文章思路簡潔明了，是一篇非常值得大家借鑒的一篇生信文章。對診斷模型感興趣的小伙伴不妨借鑒一下，看看是否可以幫助你有不一樣的發現！
