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導(dǎo)讀

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）是腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞，主要由單核細(xì)胞分化而來。腫瘤細(xì)胞分泌的CSF1、CCL2等趨化因子能募集外周循環(huán)血中的單核細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，繼而單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞。腫瘤組織中有大量炎癥細(xì)胞浸潤，包括TAM、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，其中TAM是最主要成分。因此，了解巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞之間的相互作用以及增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌治療的因素至關(guān)重要。

我們公眾號(hào)上個(gè)月也推出過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞專題，今天小編帶大家看一篇發(fā)表在免疫學(xué)期刊（J Immunother Cancer; IF:12）如何從生信的角度解讀某一特定亞型的TAM文章。

結(jié)果解讀

IL-10⁺TAMs對(duì)MIBC患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

想要探討IL-10⁺TAMs在MIBC（肌肉浸潤性膀胱癌）中的預(yù)后價(jià)值，Kaplan-Meier分析是必不可少是的。作者就對(duì)ZS（中山醫(yī)院）和TCGA隊(duì)列中IL-10⁺TAMs的浸潤進(jìn)行Kaplan-Meier分析。在TCGA隊(duì)列和ZS隊(duì)列中，作者發(fā)現(xiàn)TAMs浸潤不能區(qū)分出患者的OS和RFS。但是IL-10⁺TAMs浸潤可以預(yù)測出患者預(yù)后的較差。此外，多因素COX分析進(jìn)一步證實(shí)IL-10⁺TAMs是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。總的來說，IL-10⁺TAMs比總TAMs顯示出更大的預(yù)后價(jià)值，并且與MIBC患者不良的臨床預(yù)后相關(guān)。

圖1 IL-10⁺TAMs的MIBC患者浸潤表現(xiàn)出預(yù)后不良

IL-10⁺TAMs對(duì)MIBC患者ACT反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值

輔助化療（ACT）是對(duì)身體的腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療或放療的前后，應(yīng)用化療使原發(fā)腫瘤縮小，同時(shí)可能消滅殘存的微小轉(zhuǎn)移病灶，減少了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。根據(jù)指南，ACT已被廣泛應(yīng)用于MIBC患者的治療，但只有一部分患者可以獲得生存益處。但是很難判斷哪一類患者會(huì)受益于ACT。于是本文的作者評(píng)估了IL-10⁺TAMs的浸潤是否與MIBC患者的ACT反應(yīng)有關(guān)。在TCGA隊(duì)列和ZS隊(duì)列中，MIBC患者未能從輔助化療（基于順鉑）中受益。但是，ACT應(yīng)用可使TCGA隊(duì)列中IL-10⁺TAMs高浸潤的患者的生存獲益。另外在TCGA隊(duì)列中，低IL-10⁺TAMs浸潤的患者在接受ACT治療后有較差的RFs（recurrence- free survival，無復(fù)發(fā)生存期）。總體而言，這些結(jié)果表明，IL-10⁺TAMs高浸潤的患者更有可能從輔助化療中受益。

圖2 IL-10⁺TAMs浸潤豐度對(duì)輔助化療療效的預(yù)測價(jià)值

IL-10⁺TAMs對(duì)免疫逃逸微環(huán)境的識(shí)別

IL-10⁺TAMs對(duì)MIBC TME的影響尚不清楚。但是腫瘤TAMs是免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心，在腫瘤免疫逃逸中起著至關(guān)重要的作用。因此，了解巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞之間的相互作用以及增強(qiáng)現(xiàn)有抗癌治療的因素至關(guān)重要。

根據(jù)TCGA隊(duì)列的RNA-seq結(jié)果，篩選差異表達(dá)基因并進(jìn)富集分析，結(jié)果表明IL-10⁺TAMs高表達(dá)的亞群富集多種免疫抑制基因集，包括對(duì)T細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)控。同時(shí)，在TCGA隊(duì)列中，免疫檢查點(diǎn)基因在IL-10⁺TAMs高表達(dá)的亞組中上調(diào)。IL-10⁺TAMs高表達(dá)與較高水平的免疫抑制細(xì)胞(IDCs、靜息肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)和較低水平的活化DC相關(guān)。

與TCGA隊(duì)列的結(jié)果一致，ZS隊(duì)列中IL-10⁺TAMs高浸潤的患者有更多的免疫抑制細(xì)胞。作者還發(fā)現(xiàn)CD8⁺T細(xì)胞和NK細(xì)胞的豐度與IL-10⁺TAMs的免疫逃逸環(huán)境相矛盾。因此，作者利用TCGA RNA-Seq數(shù)據(jù)，通過GSEA進(jìn)一步描述了CD8⁺T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能狀態(tài)。以往的研究發(fā)現(xiàn)耗竭的CD8⁺T細(xì)胞特征和未成熟的NK細(xì)胞特征高度富集在IL-10⁺TAMs高亞群。綜上所述，免疫抑制的環(huán)境和功能失調(diào)的效應(yīng)細(xì)胞潛在地解釋了為什么IL-10⁺TAMs高浸潤患者具有較差的預(yù)后。

圖3 識(shí)別IL-10+TAMS的免疫逃逸微環(huán)境

MIBC中IL-10⁺TAMs的scRNA-seq分析

一想到具體的細(xì)胞亞群，小編就會(huì)想到單細(xì)胞測序這個(gè)工具，在單個(gè)細(xì)胞水平上對(duì)基因組進(jìn)行測序的單細(xì)胞測序技術(shù)逐漸興起，一方面解決了微量樣品無法進(jìn)行檢測的難題，另一方面也更好地解析了不同細(xì)胞之間的遺傳變異的異質(zhì)性。

文章作者為了進(jìn)一步確定IL-10⁺TAMs的功能表型，對(duì)6個(gè)MIBC樣本和2個(gè)瘤旁樣本進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序。通過UMAP的方法，可視化識(shí)別出的11種細(xì)胞類型的26個(gè)細(xì)胞簇。已發(fā)現(xiàn)IL-10主要表達(dá)于所有(第6、14和23組)細(xì)胞類型的巨噬細(xì)胞上。作者初步提取了IL-10⁺TAMs的特性，并研究了幾種巨噬細(xì)胞標(biāo)志物在IL-10⁺TAMs上的表達(dá)。結(jié)果顯示，在IL-10⁺TAMs中，M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物(包括CCR7、CCL5和TNF)顯著下調(diào)，而M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物(包括CD163、MRC1、MSR1、VTCN1、ARG1、TGFB1、MMP14和EGF)顯著上調(diào)。此外，通過單細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推理和聚類分析，幾種M2巨噬細(xì)胞極化的核心轉(zhuǎn)錄因子（SOX7、MYC、HOXA5、TCF7L2、GATA3、RORA和TEAD4）也富集在IL-10⁺TAMs中。

為了找到IL-10⁺TAMs與衰竭的T細(xì)胞之間的聯(lián)系，作者進(jìn)一步利用scRNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行了細(xì)胞通訊分析，發(fā)現(xiàn)IL-10⁺TAMs與衰竭的CD8⁺T細(xì)胞之間存在密切的相互作用。在與IL-10⁺TAMs和耗竭的CD8⁺T細(xì)胞相關(guān)的配體受體對(duì)中，NKG2D II受體-MICA顯著在IL-10⁺TAMs中富集，提示IL-10⁺TAMs在重塑CD8⁺T細(xì)胞功能狀態(tài)中具有潛在的作用。綜上所述，IL-10⁺TAMs表現(xiàn)出免疫抑制的M2樣表型。這些結(jié)果也證明了免疫抑制IL-10⁺TAMs與耗竭的CD8⁺T細(xì)胞之間關(guān)系密切。

圖4在MIBC中用scRNA-seq鑒定IL-10⁺TAMs

IL-10⁺TAMs的跨分子特征及其治療意義

分子特征已被證明對(duì)MIBC的性質(zhì)和進(jìn)展有重要影響。作者發(fā)現(xiàn)IL-10⁺TAMs與不同分子亞型MIBC的分布有關(guān)。在呈現(xiàn)MIBC分子圖譜的腫瘤圖中，在IL-10⁺TAMs高表達(dá)的亞組患者中，BA/Sq（基底/鱗狀）所占比例最大，而在TCGA隊(duì)列中IL-10⁺TAMs低表達(dá)的亞組患者中，LumP是主要的亞型。經(jīng)作者研究發(fā)現(xiàn)IL-10⁺TAMs高、低亞組中MIBC涉及的關(guān)鍵基因突變率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高IL-10⁺TAMs亞組中TP53、RB1突變較多，為典型的基底型。而KDM6A、STAG2和FGFR3突變株在IL-10⁺TAMs低亞群中有較強(qiáng)的富集性，符合管腔型的特點(diǎn)。

隨后，為了評(píng)估IL-10⁺TAMs在某些腫瘤突變的影響下是否有不同的作用，作者對(duì)特定基因突變的患者的IL-10⁺TAMs水平進(jìn)行了COX單因素分析，發(fā)現(xiàn)在野生型TP53、RB1、ARID1A、FAT1、SPTAN1、ATM和ERBB2的患者中，IL-10⁺TAMs的豐度表明HR較高。在對(duì)分子特征的研究中，作者還發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)基因突變中，IL-10⁺TAMs對(duì)臨床結(jié)局沒有影響，但只有在KMT2D突變中，高IL-10⁺TAMs的浸潤可以被認(rèn)為是一個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素，提示KMT2D突變可能是啟動(dòng)或介導(dǎo)IL-10⁺TAMs聚集及其下游機(jī)制的關(guān)鍵上游分子事件。

此外，作者觀察到IL-10⁺TAMs高表達(dá)的亞組的表皮生長因子信號(hào)、抗原呈遞和免疫檢查點(diǎn)特征得分顯著高于對(duì)照組，這提示IL-10⁺TAMs浸潤程度較高的患者對(duì)EGFR靶向治療和免疫治療更敏感。總之，IL-10⁺TAMs水平與特定的治療相關(guān)信號(hào)相關(guān)，因此MIBC對(duì)不同類型的靶向治療和免疫治療的敏感性不同。

IL-10⁺TAMs的跨分子特征及其治療意義

全文總結(jié)：

綜上所述，本研究確定了MIBC中一種特殊的IL-10陽性的TAMs亞群，并發(fā)現(xiàn)它們與不良的臨床預(yù)后有關(guān)，但對(duì)ACT的療效較好。IL-10⁺TAMs參與了TME的免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞毒細(xì)胞功能紊亂。通過對(duì)IL-10⁺TAMs與MIBC分子特征的結(jié)合分析，為進(jìn)一步探討EGFR靶向治療、FGFR3靶向治療以及免疫治療的個(gè)體化治療方法提供了更深入的認(rèn)識(shí)。小編認(rèn)為本文清晰而新穎的生信思路值得我們借鑒，希望能幫助到大家~

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞專題

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參考文獻(xiàn)：

Xu, Y., Zeng, H., Jin, K., Liu, Z., Zhu, Y., Xu, L., . . . Xu, J. (2022). Immunosuppressive tumor-associated macrophages expressing interlukin-10 conferred poor prognosis and therapeutic vulnerability in patients with muscle-invasive bladder cancer. J Immunother Cancer, 10(3). Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35338085. doi:10.1136/jitc-2021-003416