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通過昨天小編對T細胞耗竭的分享大家應該已經對它有了一定的了解，沒有的話 點擊查看原文。那么今天以一篇T細胞耗竭泛癌研究為出發給大家講講生信分析T cell Exhaustion應該還能怎么切入。研究出自溫州醫科大學的周猛教授團隊，于今年的8月發表于《EBioMedicine》雜志，IF：11.2。
背景：
T細胞是抗腫瘤免疫的主要角色，深入了解TME中T細胞耗竭（TEX）異質性是客服TEX，并改善ICB療效的關鍵因素。
方法：
基于30種癌癥的9564個樣本進行了TEX亞型的全面泛癌分析（基于文獻收集的TEX-specific developmental pathway signature），并對TEX亞型進行多組學和臨床特征的刻畫。
發現：
識別了5種TEX泛癌亞型，發現底免疫原性腫瘤的特異性TEX模式，高免疫原性腫瘤有更高頻率的祖細胞TEX亞型；
TEX泛癌亞型有不同的預后、分子亞型分布、免疫微環境、多組學特征；
發現了新的TEX相關基因：TLL1、MYH11（原文可能是筆誤了）、P2RY8、PRKD2，基于單細胞隊列分析了抗PD-1療效的關聯
開發了可以模擬TEX亞型的基因signature，并在單細胞和免疫治療隊列中進行了驗證
結果
一、泛癌中T細胞耗竭的動態進展過程
a: TEX特異性通路異質性聚類劃分5種泛癌TEX亞型
b: TEX亞型間CYT評分以及T淋巴細胞浸潤程度差異
c: TEX 過程調控因子的表達差異
d: TEX亞型間TCR、BCR信號強度變化
e: 5種泛癌TEX亞型生物學特征示意圖
f-g: 不同癌型TEX亞型分布比例;不同TEX亞型中癌型分布比例
h：不同癌型的亞型中TEX亞型分布比例
TEX異質性對癌癥預后的影響
ab: 泛癌和單獨癌型中TEX亞型的OS差異
cd: TEX亞型中免疫細胞浸潤水平與OS的相關性;顯著的Th17細胞高低浸潤組K-M展示
d: TEX亞型間TCR、BCR信號強度變化
e-g: TEX亞型癌癥通路活性相關性；負相關的氧化磷酸化、TGF-β、b-chemokine單獨展示
三、Tex泛癌亞型顯示出不同的免疫微環境
a: TEX亞型中干性也正和CD69表達的動態趨勢（表征祖細胞樣表型和增殖能力）
c: 不同TEX亞型免疫細胞浸潤水平差異（CIBERSOTR 、Charoentong ）
d：不同TEX亞型間CIBERSOTR 計算的免疫細胞比例差異展示
d: 不同TEX亞型間先天性免疫細胞和適應性免疫細胞比例展示
ef: 不同癌型先天免疫細胞浸潤比例差異; 三種癌型TEX亞型間CD8+T細胞和先天性免疫細胞的浸潤差異
gh: 不同癌型中基質評分差異；基質評分與CD8+T細胞細胞浸潤比例的相關性
四、Tex泛癌亞型間的多組學特征
a: TEX亞型SNV和CNV改變圈圖
b: TEX亞型間基因組signature：TMB 、CNA負荷、MSI、BER、MMR、NHEJ、HR 、NER 的差異
c: 不同TEX亞型間先天性免疫細胞和適應性免疫細胞比例展示
d: 不同TEX亞型間TEX驅動基因表達、突變、CNV、甲基化特征展示
ef: 關鍵的TEX驅動基因PPI互作網絡；關鍵節點在TEX亞型間的表達差異
g: TEX驅動基因功能、通路富集
構建可以模擬Tex泛癌亞型和預測免疫治療效果的基因特征
a-d: 黑色素瘤單細胞聚類得到17個免疫細胞亞群，用TEX驅動基因進行注釋識別到了9個TEX簇，進一步篩選進行TEX亞群展示
ef: Autoencoder 計算關鍵TEX 的重要性；篩選模型最優算法（XGBoost勝出）
g: 基因模型:ML-TEX在訓練集和測試集中的AUC和K-M展示
h: 不同免疫治療隊列中ML-TEX區分的不同TEX亞型間TEX驅動基因表達展示
i: 不同免疫治療隊列中不同TEX亞型間免疫檢查點差異展示、免疫治療療效差異
j: 不同免疫治療隊列不同TEX亞型間生存差異展示
T細胞耗竭泛癌文章到這就結束了，研究中的每個步驟涉及的指標是相當豐富的，11分不容易?。∵@時候就有人問了，T cell Exhaustion泛癌都做了那我們還能做什么呢？小編思考良久，有了以下策略：
不一樣的預后signature
T細胞耗竭癌癥分型的思路感覺已經被這個文章堵的有點死了，小編認為基于這篇文章最后給大家總結的T細胞耗竭相關通路或者marker，通過不同的機器學習方法構建一個可以表征T細胞耗竭程度的預后signature（mRNA、lncRNA、甲基化signature等）思路，再關聯代謝表觀等方向還是能爭得一席之地的。
T細胞耗竭細胞通訊方向
引起T細胞耗竭的原因可能是其他免疫細胞和基質細胞，除了CD8+T細胞耗竭參與已被證實，其他細胞包括：CD4+T細胞、NK細胞、抗原呈遞細胞（APC）、B細胞和調節細胞（例如骨髓來源的抑制細胞<MDSC>和調節性T細胞<Treg>）。且在單細胞熱火朝天的現在，因此，T細胞耗竭的細胞通訊方向是個值得探索的方向（文章分享正在安排中，盡請期待?。?。
非腫瘤疾病T細胞耗竭分型方向
自身免疫性疾病是由患者的免疫細胞尤其是T細胞攻擊自身細胞引起的疾病。目前主要包括系統性紅斑狼瘡、銀屑病、關節炎、1型糖尿病等，全球有超過3億人受到這些疾病的影響。T細胞耗竭是T細胞不干了，躺平了，那么在自身免疫性疾病中T細胞耗竭又有怎么樣的機制或者亞型呢？腫瘤亞型可能不好做了，非腫瘤疾病的T細胞耗竭亞型還是可以的。炎性疾病也是噢！
小編想破腦袋能想到的生信能做的T細胞耗竭方向都在上面了，有自己的想法需要討論或者有研究相關疾病的寶子們對號入座了
