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今天和大家一起來看一篇在肝癌（HCC）中以缺氧誘導因子HIF-1α 和 HIF-2α為主角的meta分析，文章“Prognostic and clinicopathological significance of hypoxia-inducible factors 1α and 2α in hepatocellular carcinoma: a systematic review with meta-analysis”發表在《Ther Adv Med Oncol》，2022年影響因子5.485分。

研究背景

研究發現腫瘤細胞通過各種機制誘導缺氧，例如高新陳代謝速率和高氧消耗，從而引起內皮功能障礙或由于對血管的各種作用而破壞氧氣的輸送，制造慢性缺氧環境，激活低氧誘導因子HIF（Hypoxia-inducible factors）信號通路，加速腫瘤的生長，提高腫瘤的侵襲性，促使腫瘤發生轉移。

缺氧誘導因子-1 ，即低氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先發現的，隨后確立了HIF-1的結構，并證明了其cDNA的編碼順序。HIF-1普遍存在于人和哺乳動物細胞內，常氧下(21%O₂)也有表達，但合成的HIF-1蛋白很快即被細胞內氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，只有在缺氧條件下HIF-1才可穩定表達。（人類HIF家族成員見圖1）

結果展示：

Study characteristics

入組文獻

制定檢索策略：(“HCC” OR “hepatocarcinoma” OR “hepatocellular carcinoma”) AND (“HIF” OR “hypoxia-inducible factor”)后，檢索Embase，Cochrane，PubMed，Scopus和Web of Science（WOS）數據庫后，共得到3888篇相關研究。其中，2172篇重復，閱讀標題和摘要剔除1386篇。剩下330篇中24篇全文為中文，264篇沒有HIF免疫組化，也沒有對生存和臨床病理特征進行分析，7篇沒有進行手術切除，1篇為HIF-3α。篩選后，對34項研究進行質量和數據提取評估。最終，32篇文章納入本研究。其中，25篇研究HIF-1α， 6篇研究HIF-2α (圖2)。

Association of HIF protein expression with prognosis

HIF蛋白表達與預后的關系

基于meta分析，作者評估了HIF-1α的預后價值，發現HIF-1α高表達與OS (HR 1.73;95% CI 1.54–1.94;p = 0.00)，DFS/RFS (HR 1.64;95%CI 1.36–1.99;p = 0.00)，無顯著異質性(圖3A)。作者還評估了HIF-2α蛋白水平與患者預后的相關性。結果提示HIF-2α高表達與HCC患者OS之間無顯著相關性(HR 1.64;95%CI 1.36–1.99;p = 0.00)，各研究間存在顯著異質性。然而，HIF-2α過表達與DFS/ RFS相關(HR 1.37;95%CI 1.05-1.79;p = 0.02)，不存在異質性(圖2B)。

Association of HIF protein expression with clinicopathological features

HIF蛋白表達與臨床病理特征的關系

此外，作者估了HIF蛋白與HCC患者不同臨床病理特征之間可能的相關性。

高HIF-1α蛋白水平與BCLC分期呈正相關(OR 2.49;95% CI 1.56-3.98;p = 0.00)、包膜浸潤(OR 2.48; 95%CI 1.29–4.77;p = 0.01)、肝內轉移(OR 2.90;95%CI 1.62-5.20;p = 0.00)，淋巴結轉移(OR 3.74;95%CI 1.73-8.07;p = 0.00)，腫瘤淋巴結轉移(TNM)分級(I, II-III) (OR 1.59; 95% CI 1.21–2.09;p = 0.00)， TNM (I-II, III) (OR 2.62; 95% CI 1.69–4.08;p = 0.00)， TNM (I II, III IV) (OR 2.23; 95% CI 1.37–3.64;p = 0.00)，腫瘤分化(OR 1.78; 95% CI 1.07–2.96;p = 0.03)，腫瘤數量(OR 1.50; 95% CI 1.15–1.96;p = 0.00)，腫瘤大小(3cm) (OR 3.70; 95%CI 1.29-10.63;p = 0.02)、血管浸潤(OR 2.61; 95% CI 1.82–3.75;p = 0.00)和血管擬態(OR 2.61;95% CI 1.67–4.09;p = 0.00)(圖4)。

作者還發現，HIF的表達與其他腫瘤特征存在相關性，包括AFP水平(20 ng/ml) (OR 1.39; 95% CI 0.92-2.09;p = 0.11)， AFP (400 ng/ml) (OR 1.49;95%CI 0.67-3.33;p = 0.33)，年齡(50歲)(OR 0.86;95%CI 0.57-1.31;p = 0.49)，年齡(60歲)( OR 1.03;95%CI 0.68-1.55;p = 0.90)、白蛋白(35 U/L) (OR 0.60; 95%CI 0.26–1.38;p = 0.23)、谷丙轉氨酶(ALT) (40 U/L) (OR 0.86; 95%CI 0.60–1.24;p = 0.42)， ALT (80 U/L) (OR 1.04; 95% CI 0.67–1.62;p = 0.86)、膽紅素(1 μmol/L) (OR 1.65; 95% CI 1.00–2.73;p = 0.0501)，包膜浸潤(OR 0.89; 95% CI 0.69–1.13;p = 0.33)，Child-Pugh評分(OR 1.52;95%CI 0.91–2.53;p = 0.11)、肝硬化(OR 1.32;95%CI 0.97-1.80;p = 0.08)、遠處轉移(OR 6.14;95%CI 0.83–45.48;p = 0.08)， Edmondson分級(OR 1.35;95%CI 0.83–2.20;p = 0.22)，性別(OR 0.93;95%CI 0.77–1.14;p = 0.51)、乙型肝炎(OR 0.99;95%CI 0.82-1.21;p = 0.96)、丙型肝炎(OR 1.25; 95%CI 0.72-2.16;p = 0.42)、組織學分級(OR 1.54;95%CI 0.70–3.40;p = 0.28)和腫瘤大小(5cm) (OR 1.40;95%CI 0.88-2.22;p = 0.16)(圖5)。

將所有HIF-2α的研究納入臨床和病理特征分析。作者發現HIF-2α陽性表達與所分析的臨床特征均無顯著相關性: AFP水平(400 ng/ml) (OR 0.88; 95% CI 0.60–1.30;p = 0.52)，年齡(50歲)( 1.17;95%CI 0.79-1.73;p = 0.44)，包膜形成(OR 1.31; 95% CI 0.93–1.83; p = 0.12)、包膜浸潤(OR 1.82; 95%CI 0.54–6.13;p = 0.33)、肝硬化(OR 1.82; 95%CI 0.54–6.13;p = 0.33)， Edmondson評分(OR 11.05;95%CI 0.02–6167.72;p = 0.46)，性別(OR 0.95;95%CI 0.68–1.35;p = 0.79)、乙型肝炎(OR 1.03; 95%CI 0.76–1.39;p = 0.86)，組織學分級(OR 0.93;95%CI 0.43–1.99;p = 0.85)，壞死(OR 1.32;95%CI 0.25–6.98;p = 0.74)， TNM (I II, III IV) (OR 1.12; 95% CI 0.40–3.10;p = 0.83), 腫瘤數目(OR 1.44;95%CI 0.92–2.27;p = 0.1)，腫瘤大小(5cm) (OR 1.20;95%CI 0.36-3.99;p = 0.77)和血管浸潤(OR 1.16;95%CI 0.67-2.00;p = 0.6) (圖6)。

Subgroup analysis

亞組分析

為探索潛在的異質性來源，作者對異質性參數進行亞組分析。

根據研究的樣本量分亞組，作者發現HIF-1α的表達與AFP水平相關(20 ng/ml) (n ? 100：OR 1.59; 95% CI 1.03–2.46;p = 0.04)、肝硬化(n<300：OR 1.48; 95% CI 1.06–2.07;p = 0.02)，腫瘤大小(5cm) (n ?200：或1.46; 95%CI 1.04-2.06;p = 0.03)和血管侵犯(n ? 100：OR 2.39; 95% CI 1.58–3.61;p = 0.00); (n < 100： OR 3.22; 95% CI 1.87–5.55;p = 0.00); (n ? 200： OR 1.32; 95% CI 1.04–1.68;p = 0.02); (n < 200： OR 3.54; 95% CI 2.69–4.66;p = 0.00) ; (n ? 300： OR 1.39; 95% CI 1.08–1.79;p = 0.01); (n < 300： OR 3.22; 95% CI 2.13–4.88;p = 0.00); (n < 400： OR 3.04; 95% CI 2.08–4.45;p = 0.00)。盡管如此，meta結果異質性仍然很大。

樣本量亞組提供了一些異質性的來源：AFP水平(20 ng/ml) (n<100，n ?200/300)；年齡(50歲)( n ?100，n<200)；白蛋白(n ≥100)；肝硬化(n＜100)；腫瘤大小(5 cm) (n<100，n?300)和血管侵犯(n <100，n ?200，n<200，n ?300，n300， n ? 400)。

根據NOS評分分亞組后作者發現，HIF- 1α過表達與白蛋白(n<7：OR 0.45;95%CI 0.21-0.93;p = 0.03)，腫瘤分化(n ? 6：OR 1.76; 95% CI 1.04–2.97;p = 0.04)，腫瘤大小(5cm) (n = 6：或2.27; 95%CI 1.10-4.70;p = 0.03); (n < 7： OR 2.45; 95% CI 1.20–4.99;p = 0.01)和血管侵犯(n ? 7：OR 1.99; 95% CI 1.36–2.90;p = 0.00); (n ? 7：OR 1.99; 95% CI 1.36–2.90;p = 0.00)，只有白蛋白的亞組具有均一性(n ＜7)。

此外，NOS分組后，消除了AFP (20ng /ml) (n ? 7)、AFP (400ng /ml) (n ? 7)、年齡(50歲)( n ? 7)、肝硬化(n ? 7)和組織學分級(n ? 7)的異質性，但未顯示與蛋白表達相關。

另外，將Zou et al, Xia et al, Tian et al, Xiang et al, Ma et al, Wang et al的研究分別剔除后以上分析的結果出現了顯著差異，但是這一分析也沒有提示這幾篇研究與其它研究相比存在哪些差異 (表1)。

對于HIF-2α，當以樣本大小為亞組時，HIF-2α的表達與OS相關(n?<?200: HR 1.83; 95% CI 1.18–2.84; p?=?0.01)，消除了異質性。此外，消除了血管侵犯的異質性(n?<?100, n?<?200, n?<?300)，但仍然不存在相關性。隨訪亞組顯示OS與HIF-2α過表達有關(follow-up ?72: HR 2.47; 95% CI 2.02–3.03; p?=?0.00)，異質性也下降。根據年齡亞組分析包膜浸潤，顯示與HIF-2α相關(years ??50: OR 2.71; 95% CI 1.55–4.73; p?=?0.00)，異質性低。NOS亞組分類無任何變化。因此，腫瘤大小的異質性仍顯著存在(表2)。

總結亞組分析結果顯示，樣本量、NOS評分、中位年齡和隨訪時間可能引發異質性。

Publication bias

發表性偏移

Egger’s檢驗證實HIF-1α的OS參數存在明顯的發表偏倚(p = 0.0027)。對此，作者采用納入排除方法對7項研究進行估算，并對全局效應量進行校正(HR 1.559; 95% CI 1.405–1.731)。相反，DFS/RFS沒有檢測到不對稱(p = 0.0631)(表2;圖7 )。對于HIF-1α，臨床病理特征的結果在性別(p = 0.0255)、腫瘤分化(p = 0.0428)和血管侵犯(p = 0.0016)方面存在發表偏倚。在性別方面，納入排除法后5項研究的結果顯示 (OR 0.827; 95% CI 0.687–0.997)。同樣包含6項研究的血管浸潤漏斗圖顯示(OR 1.749; 95% CI 1.121–2.729)。對于腫瘤分化的結果，納入排除對原結果沒有影響。所有對HIF-1α參數的估算均位于漏斗圖左側(表2;圖8,9)。

總結

作者通過meta的方法，系統的分析了HIF1α，HIF2α在肝癌中的預后價值，以及與肝癌患者臨床特征方面的相關性的分析，結果顯示了顯著的差異，隨后用亞組分析對每個村子啊異質性的結果進行了解釋。最后發表性偏移通過納入排除法進行評估。總體來看，提取數據、歸納數據的工作量很大。

近年來，科研領域涌現了眾多概念，類似的分子meta在其它腫瘤的分析，目前還沒有發表，有興趣的小伙伴歡迎來咨詢。